STAT1,即信号转导与转录激活因子1,是一种重要的转录因子,参与细胞内的多种信号转导途径。它在细胞对干扰素(IFN)的反应中起着关键作用,是IFN信号传导途径的核心成员。STAT1的激活通常由IFNγ等细胞因子触发,随后STAT1二聚化并转移到细胞核中,与DNA结合并启动基因表达。然而,STAT1的功能远不止于此,它在多种信号通路的交互作用中扮演着复杂的角色。
STAT1在基因表达调控方面具有双重性。它既能激活某些基因的表达,又能抑制其他基因的转录。这种对立的特性不仅体现在其自身的转录活性中,也反映在其对其他信号转导通路的调节作用上。STAT1既能促进信号通路之间的协同激活,也能抑制基因表达,实现信号通路之间的平衡调节。
STAT1在IFN依赖性和生长因子依赖性信号传导中发挥着重要作用。例如,IL-17A作为一种细胞因子,能够通过激活STAT3和C/EBPβ来调节NFKBIZ基因的转录,而STAT1则在这过程中发挥着抑制作用[1]。此外,STAT1在系统性红斑狼疮(SLE)和原发性干燥综合征(pSS)中也发挥着重要作用。研究发现,STAT1和IRF7是这两种疾病中共有的转录因子,IFN反应和ITGB2信号通路在这两种疾病中起着关键作用[2]。
STAT1的突变可能导致多种免疫缺陷疾病,这些疾病被称为STAT1免疫缺陷病。这些疾病包括常染色体隐性完全STAT1缺陷、常染色体隐性部分STAT1缺陷、常染色体显性STAT1缺陷和常染色体显性STAT1功能获得性疾病。这些疾病的临床表现各不相同,反映了STAT1在宿主免疫系统中的多重和复杂作用[3]。
除了在免疫系统中发挥作用外,STAT1还参与其他生物学过程,如组织修复和炎症反应。例如,STAT1的激活可以抑制IL-22基因的表达,从而在银屑病的发生发展中起到重要作用[4]。此外,STAT1还可以通过与RXRα相互作用,在巨噬细胞中上调ApoCII基因的表达,参与甘油三酯代谢[6]。
除了IFN信号传导途径外,STAT1还能参与其他信号通路的调节。例如,即使在STAT1缺失的情况下,IFN-γ仍能通过非STAT1依赖性机制调节某些基因的表达[7]。此外,STAT1还能与p73相互作用,调节Bax基因的表达,从而影响细胞凋亡[8]。
STAT1基因的远端调控元件5.5URR可能介导STAT1表达的正反馈控制。研究发现,5.5URR与STAT1核心启动子存在物理相互作用,并含有IFN刺激反应元件和GAS位点,这些位点能够结合STAT1复合物。此外,IFN处理可以促进STAT1与5.5URR的结合,进而增加内源性STAT1和其他IFN信号通路组分的表达[5]。
综上所述,STAT1是一种功能多样的转录因子,在细胞内的信号转导和基因表达调控中发挥着重要作用。它不仅参与免疫系统的调节,还参与其他生物学过程,如组织修复和炎症反应。STAT1的激活和功能受到多种因素的精细调控,包括细胞因子、生长因子和其他信号分子。深入研究STAT1的生物学功能及其调控机制,有助于我们更好地理解细胞内的信号转导和基因表达调控,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Muromoto, Ryuta, Sato, Ami, Komori, Yuki, Kashiwakura, Jun-Ichi, Matsuda, Tadashi. 2022. Regulation of NFKBIZ gene promoter activity by STAT3, C/EBPβ, and STAT1. In Biochemical and biophysical research communications, 613, 61-66. doi:10.1016/j.bbrc.2022.04.140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35537286/
2. Cui, Yanling, Zhang, Huina, Wang, Zhen, Zhu, Wenmin, Sun, Yi Eve. 2023. Exploring the shared molecular mechanisms between systemic lupus erythematosus and primary Sjögren's syndrome based on integrated bioinformatics and single-cell RNA-seq analysis. In Frontiers in immunology, 14, 1212330. doi:10.3389/fimmu.2023.1212330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37614232/
3. Mizoguchi, Yoko, Okada, Satoshi. 2021. Inborn errors of STAT1 immunity. In Current opinion in immunology, 72, 59-64. doi:10.1016/j.coi.2021.02.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33839590/
4. Bai, Li, Fang, Huihui, Xia, Sisi, Xu, Jiangnan, Ding, Yaozhong. . STAT1 activation represses IL-22 gene expression and psoriasis pathogenesis. In Biochemical and biophysical research communications, 501, 563-569. doi:10.1016/j.bbrc.2018.05.042. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29750958/
5. Yuasa, Katsutoshi, Hijikata, Takao. 2015. Distal regulatory element of the STAT1 gene potentially mediates positive feedback control of STAT1 expression. In Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 21, 25-40. doi:10.1111/gtc.12316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26592235/
6. Trusca, Violeta G, Florea, Irina C, Kardassis, Dimitris, Gafencu, Anca V. 2012. STAT1 interacts with RXRα to upregulate ApoCII gene expression in macrophages. In PloS one, 7, e40463. doi:10.1371/journal.pone.0040463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22808166/
7. Ramana, C V, Gil, M P, Han, Y, Schreiber, R D, Stark, G R. . Stat1-independent regulation of gene expression in response to IFN-gamma. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98, 6674-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11390994/
8. Soond, Surinder M, Carroll, Christopher, Townsend, Paul A, Latchman, David S, Stephanou, Anastasis. 2007. STAT1 regulates p73-mediated Bax gene expression. In FEBS letters, 581, 1217-26. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17346710/