Sgms1,也称为Sphingomyelin synthase 1,是人类基因中编码鞘磷脂合成酶1的基因。鞘磷脂合成酶1是一种重要的酶,参与从磷脂酰胆碱和神经酰胺合成鞘磷脂和二酰甘油的过程。这一过程对于细胞膜的形成和功能至关重要,同时也影响着细胞内的囊泡运输、胆固醇代谢、细胞增殖和凋亡等重要过程[1]。Sgms1基因位于人类染色体10上,大小为320 kb,包含超过20个外显子。研究显示,Sgms1基因的转录物具有多样性,包括具有不同5'非翻译区(5'UTR)片段的mRNA亚型,编码全长蛋白的转录物,以及来自基因编码区和3'UTR的转录物[1,5]。此外,还发现了由Sgms1基因产生的环状RNA,这些环状RNA主要包含基因的多外显子5'UTR序列,并且在脑组织中保守且丰富表达。这些环状RNA具有大量microRNA结合位点,可能决定了这些分子的功能意义[1,4]。
在脂肪细胞中,缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的缺乏或HIF-1α的直接抑制可以减轻高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化,这是通过降低脂肪细胞中的神经酰胺生成来实现的,进而降低胆固醇水平和减少炎症反应,从而改善血脂异常和动脉粥样硬化的发展[2]。在脂肪细胞中,Smpd3基因编码的中性鞘磷脂酶被确定为HIF-1α直接调节的新靶基因,参与神经酰胺的生成。通过在附睾脂肪组织中注射携带Smpd3的慢病毒,可以逆转脂肪细胞中神经酰胺的减少,并消除脂肪细胞HIF-1α缺陷小鼠的动脉粥样硬化改善[2]。
Sgms1基因的突变与听力损失有关。研究发现,Sgms1tm1a突变导致转录物不完全敲低至正常值的20%,足以支持正常听力。而Sgms1tm1b等位基因的生成是通过敲除外显子7,导致内耳中无法检测到转录物。Sgms1tm1b纯合子最初表现出正常的听觉脑干反应阈值,但随着时间的推移,听力逐渐下降,到6个月大时出现严重障碍。在内耳中,Sgms1tm1b突变体的内淋巴电位一直降低,与对照同窝仔相比,在3、4和8周大时降至约80 mV,而对照同窝仔为约120 mV。血管纹表现出特征性的边缘细胞表面不规则性和Kcnq1在它们顶膜上的斑点状丢失。此外,在1958年出生队列中,发现听力阈值与人类SGMS1基因内和附近的DNA标记有显著相关性,这表明SGMS1基因变异可能在人类听力能力范围内发挥作用[3]。
环状RNA(circRNAs)是一类新的非编码RNA,主要在哺乳动物细胞中发现。它们是线性RNA分子的一种抵抗RNase R处理的RNA部分。环状RNA由不同生物体中的同源基因编码,并表现出组织和器官特异性表达。目前,环状RNA的生物发生和功能特性尚不清楚;然而,这类转录物仍然是极具研究价值的目标。一些环状RNA已被赋予“分子海绵”的功能,可以吸收microRNA、RNA结合蛋白和小核RNA。环状RNA通常在选择性剪接过程中从蛋白质编码基因的RNA部分形成。使用11个人类鞘磷脂合成酶1基因(SGMS1)的环状RNA,展示了哺乳动物环状RNA的一些特征。这些环状RNA主要由SGMS1基因的多外显子5'UTR部分组成,包括一到五个外显子。环状RNA的合成可能是基因多外显子5'UTR的新功能,这一特征在脑组织中表现得最为明显,其中环状RNA的水平显著更高[4]。
Sgms1基因在人类组织中的表达受到不同启动子的调控,这些启动子位于基因的内含子中。研究表明,Sgms1基因的5'UTR亚型在人类组织中的含量差异很大,这表明使用替代启动子是组织特异性的,并且可能受到严格的调控。通过替代启动子指导的Sgms1转录物的5'UTR结构组织存在显著差异,这可以为基因功能的转录后调控提供依据[5]。
在人类肺癌和食管癌中,Sgms1基因的表达存在差异。在肺癌样本中,Sgms1基因的转录物表达显著降低。而在食管癌和邻近组织中,Sgms1基因的转录物表达变化不大,其中7个样本表达升高,5个样本表达降低。这些结果表明,Sgms1基因在不同起源的癌症中表达不同[6]。
在结肠癌中,SGMS1-AS1/microRNA-106a-5p/CPT2轴可能是调节乳酸代谢的新靶点。研究发现,低表达的CPT2与结肠癌的不良预后相关,而CPT2表达降低会导致抑制性肿瘤微环境的形成,包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、树突状细胞和B细胞的减少,以及癌症相关成纤维细胞的增加。甲基化分析表明,CPT2表达的异常降低可能是由于过度甲基化引起的。SGMS1-AS1/microRNA-106a-5p/CPT2网络的构建和验证揭示了结肠癌中乳酸积累的潜在机制,并为结肠癌的治疗提供了新的思路[7]。
综上所述,Sgms1基因在细胞膜的形成和功能、细胞内囊泡运输、胆固醇代谢、细胞增殖和凋亡等过程中发挥重要作用。Sgms1基因的转录物具有多样性,包括具有不同5'UTR片段的mRNA亚型和环状RNA。环状RNA可能在脑组织中发挥重要的功能。Sgms1基因的表达受到不同启动子的调控,并表现出组织特异性。此外,Sgms1基因在肺癌、食管癌和结肠癌中的表达存在差异。这些研究结果有助于深入理解Sgms1基因的功能和其在癌症发展中的作用,并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Filippenkov, I B, Dergunova, L V, Rozhkova, A V, Sudarkina, O Yu, Limborska, S A. . PECULIARITIES OF THE STRUCTURE AND EXPRESSION OF HUMAN SPHINGOMYELIN SYNTHASE 1 GENE (SGMS1). In Tsitologiia, 58, 267-71. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30191692/
2. Wang, Pengcheng, Zeng, Guangyi, Yan, Yu, Jiang, Changtao, Pang, Yanli. 2021. Disruption of adipocyte HIF-1α improves atherosclerosis through the inhibition of ceramide generation. In Acta pharmaceutica Sinica. B, 12, 1899-1912. doi:10.1016/j.apsb.2021.10.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35847503/
3. Chen, Jing, Lewis, Morag A, Wai, Alisa, Ingham, Neil J, Steel, Karen P. 2024. A new mutation of Sgms1 causes gradual hearing loss associated with a reduced endocochlear potential. In Hearing research, 451, 109091. doi:10.1016/j.heares.2024.109091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39067415/
4. Filippenkov, Ivan B, Kalinichenko, Eugene O, Limborska, Svetlana A, Dergunova, Lyudmila V. 2016. Circular RNAs-one of the enigmas of the brain. In Neurogenetics, 18, 1-6. doi:10.1007/s10048-016-0490-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27449796/
5. Rozhkova, A V, Filippenkov, I B, Sudarkina, O Yu, Limborska, S A, Dergunova, L V. . [Alternative promoters localised in SGMS1 gene introns take part in regulation of its expression in human tissues]. In Molekuliarnaia biologiia, 49, 325-33. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26065260/
6. Rozhkova, A V, Zinovyeva, M V, Sass, A V, Limborska, S A, Dergunova, L V. . [Expression of sphingomyelin synthase 1 (SGMS1) gene varies in human lung and oesophagus cancer]. In Molekuliarnaia biologiia, 48, 395-402. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25831888/
7. Ruochen, Yan, Wenbin, Ji, Chao, Gao, Yuhua, Yuan, Feng, Qi. . SGMS1-AS1/MicroRNA-106a-5p/CPT2 Axis as a Novel Target for Regulating Lactate Metabolism in Colon Cancer. In Technology in cancer research & treatment, 22, 15330338231212071. doi:10.1177/15330338231212071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37926998/