KLHL29(Kelch-like family member 29)是一种属于Kelch样基因家族的蛋白,Kelch样基因家族成员在细胞生物学中发挥着广泛的作用,如细胞周期调控、信号转导和蛋白质降解等。KLHL29通过结合CUL3 E3连接酶,介导RNA结合蛋白DDX3X的泛素化降解。DDX3X是细胞周期调控的关键因子,其表达水平与细胞周期的进程密切相关。KLHL29通过降低DDX3X的表达,进而导致CCND1 mRNA的不稳定,使细胞周期停滞在G0/G1期,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。此外,KLHL29的低表达与乳腺癌患者的预后不良相关,KLHL29可能作为一种肿瘤抑制因子,在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用[1]。
肥胖是心血管疾病(CVD)的主要危险因素,研究发现肥胖也会增加扩张型心肌病(DCM)的风险。一项生物信息学分析研究发现,肥胖和DCM患者中都存在免疫环境的紊乱,肥胖患者中尤为明显。KLHL29与T细胞和M2巨噬细胞密切相关,而HTRA1与浆细胞密切相关。KLHL29和HTRA1可能在与肥胖相关的DCM中发挥关键作用[2]。
微片段脂肪组织(MF)在骨关节炎(OA)的治疗中具有潜力,但其作用机制尚不明确。研究发现,MF通过上调miR-92a-3p的表达来调节OA滑膜细胞的生物功能。KLHL29是miR-92a-3p的靶基因,其表达在TNF-α激活的滑膜细胞中受到抑制。MF与激活的滑膜细胞共培养后,可以逆转TNF-α的调节作用,降低炎症因子的mRNA水平。然而,miR-92a-3p抑制剂可以逆转这种逆转作用。MF通过上调miR-92a-3p的表达来调节OA滑膜细胞的生物功能,而KLHL29是miR-92a-3p的靶基因[3]。
结肠癌是一种常见的恶性肿瘤,其发生发展过程中涉及到多种基因的异常表达。一项研究发现,NR5A2-KLHL29FT是一种新的融合转录本,其表达在结肠癌中显著降低。NR5A2-KLHL29FT的表达水平与结肠癌的发生或进展可能相关,但NR5A2-KLHL29FT的表达降低是否是结肠癌发生或进展的原因尚不明确[4]。
胰腺癌是一种预后不良的恶性肿瘤,缺乏敏感的生物标志物。一项研究发现,KLHL29是铜死亡相关基因之一,其表达水平与胰腺癌患者的预后相关。KLHL29可能参与胰腺癌的发生发展,并可以作为胰腺癌预后预测的生物标志物[5]。
慢性阿霉素(DOX)治疗会导致心肌毒性,增加心力衰竭的风险。一项研究发现,DOX暴露会改变DNA甲基化状态,并影响基因表达。KLHL29的基因表达在DOX处理的大鼠中显著降低,并且KLHL29的蛋白表达也相应降低。KLHL29可能参与DOX诱导的心血管毒性[6]。
髓母细胞瘤是一种常见的儿童恶性脑肿瘤,其中G3亚型髓母细胞瘤(G3-MB)预后最差。一项研究发现,KLHL29是G3-MB中上调的肿瘤依赖性基因之一,其表达与G3-MB患者的预后不良相关。KLHL29可能参与G3-MB的发生发展,并可以作为G3-MB的治疗靶点[7]。
性别大小二型(SSD)在动物中广泛存在,雌性和雄性表现出不同的体型。一项全基因组关联研究(GWAS)发现,KLHL29是与SSD相关的基因之一。KLHL29可能参与调控细胞增殖,在SSD的发生发展中发挥重要作用[8]。
颈椎脊髓病(DCM)是一种进行性脊髓病变,可能导致严重的神经功能障碍。一项研究发现,KLHL29与DCM相关,其表达水平在DCM患者中降低。KLHL29可能参与DCM的发生发展,并可以作为DCM的治疗靶点[9]。
KLHL29是一种重要的Kelch样基因家族成员,参与细胞周期调控、信号转导和蛋白质降解等生物学过程。KLHL29通过结合CUL3 E3连接酶,介导RNA结合蛋白DDX3X的泛素化降解,进而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。KLHL29在多种疾病中发挥重要作用,包括乳腺癌、扩张型心肌病、骨关节炎、结肠癌、胰腺癌和颈椎脊髓病等。KLHL29的研究有助于深入理解其在疾病发生发展中的作用机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Yao, Litong, Hao, Qian, Wang, Mozhi, Zhou, Xiang, Xu, Yingying. 2023. KLHL29-mediated DDX3X degradation promotes chemosensitivity by abrogating cell cycle checkpoint in triple-negative breast cancer. In Oncogene, 42, 3514-3528. doi:10.1038/s41388-023-02858-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845393/
2. Wang, Xuehua, Liu, Wei, Li, Huili, Feng, Yu, Chen, Zhijian. 2022. Exploring the Role of Obesity in Dilated Cardiomyopathy Based on Bio-informatics Analysis. In Journal of cardiovascular development and disease, 9, . doi:10.3390/jcdd9120462. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36547458/
3. Shi, Zongting, He, Jun, He, Jian, Xu, Yuan. 2021. Micro-fragmented adipose tissue regulated the biological functions of osteoarthritis synoviocytes by upregulating MiR-92a-3p expression. In Tissue & cell, 74, 101716. doi:10.1016/j.tice.2021.101716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34979377/
4. Sun, Zhenguo, Ke, Xiquan, Salzberg, Steven L, Tian, Hui, Meltzer, Stephen J. 2017. The novel fusion transcript NR5A2-KLHL29FT is generated by an insertion at the KLHL29 locus. In Cancer, 123, 1507-1515. doi:10.1002/cncr.30510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28081303/
5. Du, Yan, Jiang, Wenkai, Hou, Shuang, Chen, Zhou, Zhou, Wence. 2023. A Novel Cuproptosis-Associated Gene Signature to Predict Prognosis in Patients with Pancreatic Cancer. In BioMed research international, 2023, 3419401. doi:10.1155/2023/3419401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36714025/
6. Nordgren, Kendra K S, Hampton, Marshall, Wallace, Kendall B. . Editor's Highlight: The Altered DNA Methylome of Chronic Doxorubicin Exposure in Sprague Dawley Rats. In Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology, 159, 470-479. doi:10.1093/toxsci/kfx150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28962528/
7. Li, Meng, Han, Yujie, Wang, Chaochen, Zhang, Lei, Tang, Yujie. 2022. Dissecting super-enhancer driven transcriptional dependencies reveals novel therapeutic strategies and targets for group 3 subtype medulloblastoma. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 41, 311. doi:10.1186/s13046-022-02506-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36273157/
8. Wang, Na, Gao, Jin, Liu, Yang, Shi, Rui, Chen, Songlin. 2022. Identification of crucial factors involved in Cynoglossus semilaevis sexual size dimorphism by GWAS and demonstration of zbed1 regulatory network by DAP-seq. In Genomics, 114, 110376. doi:10.1016/j.ygeno.2022.110376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35513290/
9. Seah, Carina, Karabacak, Mert, Margetis, Konstantinos. 2024. Transcriptomic imputation identifies tissue-specific genes associated with cervical myelopathy. In The spine journal : official journal of the North American Spine Society, 25, 588-596. doi:10.1016/j.spinee.2024.10.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39491753/