SOX2,即SRY相关的HMG盒2,是一个在生物医学领域内具有重要意义的基因。它编码一种转录因子,属于SOX家族,这些转录因子在生物发育过程中扮演着至关重要的角色,特别是在神经发育和维持多能性干细胞的状态方面。SOX2在胚胎发育的早期阶段表达,对于维持未分化细胞的自我更新和多能性至关重要。它在维持胚胎干细胞(ESCs)和诱导多能性干细胞(iPS)的状态方面发挥着关键作用,这些细胞能够分化成几乎所有的细胞类型[1,5]。
此外,SOX2在肿瘤发生中也扮演着重要角色。在某些类型的癌症,如食管鳞状细胞癌(ESCC),SOX2的扩增和过表达与肿瘤的进展和恶化有关。研究发现,SOX2在正常组织和恶性组织中都有活性,但在癌组织中,SOX2的过表达会促进染色质重塑,并增强某些癌基因(如Stat3)的活性,同时激活内源性逆转录病毒的表达,导致对RNA编辑酶ADAR1的依赖性增加[2]。
SOX2的表达和活性受到复杂的调控机制的控制。研究发现,转录因子OCT4、SOX2和NANOG协同工作,形成调控回路,包括自调节和前馈回路,这些回路对于维持干细胞的未分化状态至关重要[8]。此外,SOX2还与增强子元件相互作用,招募辅助因子,如Mediator,在基因表达调控中发挥作用。在某些基因,如SOX2本身,这些增强子元件聚集形成所谓的超级增强子,这些超级增强子对于维持基因的高表达水平至关重要[3,9]。
SOX2的活性还可以通过长距离染色质环的形成来调节,这种机制在肿瘤的发生和转移中发挥重要作用。例如,在鼻咽癌中,lncRNA SUCLG2-AS1与SOX2的超级增强子区域相互作用,通过长距离染色质环的形成,影响SOX2的表达,从而调节肿瘤的转移和对放射治疗的敏感性[4]。
SOX2的表达异常也与一些遗传疾病有关。例如,研究发现SOX2基因的某些单核苷酸多态性与中国人群中高度近视的发生有关[7]。此外,SOX2基因的表达和拷贝数变异(CNV)也被认为是非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在诊断标志物[6]。
综上所述,SOX2是一个在维持多能性干细胞状态、调节胚胎发育和肿瘤发生中发挥着重要作用的基因。它的表达和活性受到复杂的调控机制的控制,包括与增强子元件的相互作用和长距离染色质环的形成。SOX2的异常表达与多种遗传疾病和癌症的发生有关,因此,对于SOX2的研究有助于我们深入理解这些疾病的发病机制,并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Takahashi, Kazutoshi, Tanabe, Koji, Ohnuki, Mari, Tomoda, Kiichiro, Yamanaka, Shinya. . Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. In Cell, 131, 861-72. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18035408/
2. Wu, Zhong, Zhou, Jin, Zhang, Xiaoyang, Long, Henry, Bass, Adam J. 2021. Reprogramming of the esophageal squamous carcinoma epigenome by SOX2 promotes ADAR1 dependence. In Nature genetics, 53, 881-894. doi:10.1038/s41588-021-00859-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33972779/
3. Whyte, Warren A, Orlando, David A, Hnisz, Denes, Lee, Tong Ihn, Young, Richard A. . Master transcription factors and mediator establish super-enhancers at key cell identity genes. In Cell, 153, 307-19. doi:10.1016/j.cell.2013.03.035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582322/
4. Hu, Xinyu, Wu, Jianfeng, Feng, Yong, Chen, Wei, He, Xia. . METTL3-stabilized super enhancers-lncRNA SUCLG2-AS1 mediates the formation of a long-range chromatin loop between enhancers and promoters of SOX2 in metastasis and radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma. In Clinical and translational medicine, 13, e1361. doi:10.1002/ctm2.1361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37658588/
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6. Abou-Zeid, Abla, Hashad, Doaa, Baess, Ayman, Mosaad, Mai, Tayae, Eman. 2023. HOXA9 gene promotor methylation and copy number variation of SOX2 and HV2 genes in cell free DNA: A potential diagnostic panel for non-small cell lung cancer. In BMC cancer, 23, 329. doi:10.1186/s12885-023-10793-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37038139/
7. Li, Lan, Cui, Ying Juan, Zou, Yunchun, Li, Bo, Yan, Liying. 2020. Genetic association study of SOX2 gene polymorphisms with high myopia in a Chinese population. In European journal of ophthalmology, 31, 734-739. doi:10.1177/1120672120904666. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32037877/
8. Boyer, Laurie A, Lee, Tong Ihn, Cole, Megan F, Jaenisch, Rudolf, Young, Richard A. . Core transcriptional regulatory circuitry in human embryonic stem cells. In Cell, 122, 947-56. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16153702/
9. Yoo, Wanki, Song, Yi Wei, Kim, Jihyun, Ryu, Je-Kyung, Kim, Kyeong Kyu. . Molecular basis for SOX2-dependent regulation of super-enhancer activity. In Nucleic acids research, 51, 11999-12019. doi:10.1093/nar/gkad908. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37930832/