SNTA1基因,也称为α1-辛突蛋白(α1-syntrophin),是一种编码细胞骨架蛋白的基因,属于辛突蛋白家族。辛突蛋白家族成员在细胞膜与细胞骨架之间起到桥梁作用,参与细胞内信号传导、细胞粘附、细胞形态维持等多种生物学过程。α1-syntrophin与多种细胞膜蛋白相互作用,包括钠通道蛋白(Nav1.5)和钾通道蛋白(Kir2.1),从而调控心脏电生理功能和神经元功能。
α1-syntrophin在心脏中与钠通道Nav1.5和内向整流钾通道Kir2.1形成复合物,称为通道体(channelosomes)。通道体在心脏电生理活动中发挥重要作用,调控心脏的兴奋性和传导性。在Duchenne型肌营养不良症(DMD)患者中,α1-syntrophin的表达水平降低,导致通道体功能障碍,进而引起心脏兴奋性和传导性降低,增加心律失常的风险[1]。
α1-syntrophin还在脑组织中发挥重要作用。α1-syntrophin与水通道蛋白AQP4相互作用,调控脑脊液(CSF)与脑组织间液(ISF)之间的交换,维持脑组织的稳态。α1-syntrophin缺失或突变导致AQP4的定位异常,从而影响脑脊液与脑组织间液的交换,增加神经退行性疾病的风险,如阿尔茨海默病(AD)。在AD小鼠模型中,α1-syntrophin缺失导致AQP4定位异常,进而导致脑脊液与脑组织间液交换减慢,Aβ清除障碍,Aβ斑块形成增多[2]。
α1-syntrophin的突变与长QT综合征(LQTS)相关。LQTS是一种遗传性心律失常,表现为心电图QT间期延长,增加猝死风险。α1-syntrophin突变导致钠通道功能异常,引起心脏电生理活动异常,导致LQTS的发生。α1-syntrophin突变导致的LQTS患者,其钠通道电流峰值增加,电流-电压关系曲线的起始和峰值电压负移,稳态激活电压左移,与LQT3型LQTS类似[4]。
近年来,随着诱导多能干细胞(iPSC)技术的发展,研究人员利用iPSC技术研究了α1-syntrophin突变对心脏功能的影响。研究发现,来自LQTS患者的iPSC分化的心肌细胞中,α1-syntrophin突变导致钠通道功能异常,引起心脏兴奋性和传导性降低。此外,α1-syntrophin突变还导致心肌细胞收缩功能降低,增加心律失常的风险[3]。
综上所述,α1-syntrophin是一种重要的细胞骨架蛋白,参与调控心脏和脑组织的生理功能。α1-syntrophin突变或缺失导致心脏和脑组织功能异常,增加心律失常和神经退行性疾病的风险。α1-syntrophin的研究有助于深入理解心脏和脑组织生理功能的调控机制,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Jimenez-Vazquez, Eric N, Arad, Michael, Macías, Álvaro, Michele, Daniel E, Jalife, José. 2022. SNTA1 gene rescues ion channel function and is antiarrhythmic in cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells from muscular dystrophy patients. In eLife, 11, . doi:10.7554/eLife.76576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35762211/
2. Simon, Matthew, Wang, Marie Xun, Ismail, Ozama, Boison, Detlev, Iliff, Jeffrey J. 2022. Loss of perivascular aquaporin-4 localization impairs glymphatic exchange and promotes amyloid β plaque formation in mice. In Alzheimer's research & therapy, 14, 59. doi:10.1186/s13195-022-00999-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35473943/
3. Jimenez-Tellez, Nerea, Vera, Carlos D, Yildirim, Zehra, Zhang, Tina, Wu, Joseph C. 2022. Generation of two iPSC lines from long QT syndrome patients carrying SNTA1 variants. In Stem cell research, 66, 103003. doi:10.1016/j.scr.2022.103003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36528013/
4. Wu, Geru, Ai, Tomohiko, Kim, Jeffrey J, Cheng, Jie, Vatta, Matteo. . alpha-1-syntrophin mutation and the long-QT syndrome: a disease of sodium channel disruption. In Circulation. Arrhythmia and electrophysiology, 1, 193-201. doi:10.1161/CIRCEP.108.769224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19684871/