SNCA基因编码α-突触核蛋白(α-synuclein),这是一种主要在突触前末梢中发现的蛋白质。α-synuclein是多种神经退行性疾病,包括帕金森病(PD)的关键成分。在PD中,α-synuclein的异常聚集形成路易体和路易神经丝,这是PD的标志性病理特征。
多项研究表明,SNCA基因的变异与家族性PD的发生密切相关。例如,在意大利的一个大家族中,发现了一个位于人类4号染色体长臂上的PD易感基因,该基因编码α-synuclein。此外,在其他三个与希腊血统无关的家庭中也发现了α-synuclein基因的突变。这些发现为理解PD的病理生理学提供了重要的线索[3]。
除了家族性PD,SNCA基因的表达水平也与散发型PD的发生有关。研究表明,SNCA基因的表达水平在PD患者中升高,这可能是由于基因变异、表观遗传调控或其他机制的影响。此外,SNCA基因的表达水平还与疾病严重程度和预后相关[4]。
除了PD,SNCA基因的变异还与其他路易体疾病有关,如路易体痴呆和多系统萎缩。这些疾病也以α-synuclein的异常聚集为特征,表明SNCA基因在这些疾病的发生中发挥重要作用[1]。
在PD和多种系统萎缩(MSA)患者中,SNCA基因的表观遗传调控也发生了改变。例如,PD患者中SNCA基因内含子1中的CpG位点表现出低甲基化,而MSA患者中SNCA基因启动子区域的非CpG位点表现出高甲基化。这些表观遗传改变与疾病的临床特征和病程有关,提示表观遗传调控可能是PD和MSA发病机制中的重要因素[2]。
为了更好地研究SNCA基因的功能和作用机制,研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了同源SNCA基因剂量模型。通过在人类诱导多能干细胞(iPSCs)中引入SNCA基因的移码突变,研究人员获得了具有不同α-synuclein表达水平的细胞克隆。这些细胞模型有助于研究α-synuclein表达水平对神经退行性变的生理和致病作用[5]。
除了基因编辑技术,表观遗传调控因子TET1也被发现参与SNCA基因的调控。TET1是一种CpG岛结合蛋白,可以通过占据低甲基化的CpG富集启动子来抑制基因表达。研究发现,在PD患者中,TET1的表达水平显著降低,而TET1的过表达可以抑制α-synuclein的表达。这表明TET1可能是SNCA基因的一个负调控因子,其表达下调可能导致α-synuclein的异常表达和聚集,进而参与PD的发病机制[6]。
最后,CRISPR/Cas9基因编辑技术在治疗PD方面也显示出巨大的潜力。通过使用CRISPR/Cas9系统删除A53T-SNCA突变,可以显著降低α-synuclein的表达水平,并改善PD大鼠模型的神经退行性变和运动症状。这表明CRISPR/Cas9技术可能成为治疗A53T-SNCA突变引起的PD的一种有效策略[7]。
综上所述,SNCA基因编码的α-synuclein在神经退行性疾病的发生发展中发挥重要作用。SNCA基因的变异、表达水平和表观遗传调控都与PD和其他路易体疾病的发生密切相关。利用基因编辑技术和表观遗传调控因子,可以深入研究SNCA基因的功能和作用机制,为神经退行性疾病的诊断和治疗提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Xu, Wei, Tan, Lan, Yu, Jin-Tai. 2014. Link between the SNCA gene and parkinsonism. In Neurobiology of aging, 36, 1505-18. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.10.042. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25554495/
2. Fedotova, Ekaterina Yu, Iakovenko, Elena V, Abramycheva, Natalia Yu, Illarioshkin, Sergey N. 2023. SNCA Gene Methylation in Parkinson's Disease and Multiple System Atrophy. In Epigenomes, 7, . doi:10.3390/epigenomes7010005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36810559/
3. Polymeropoulos, M H, Lavedan, C, Leroy, E, Golbe, L I, Nussbaum, R L. . Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease. In Science (New York, N.Y.), 276, 2045-7. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9197268/
4. Jahabardeen, Afrarahamed, S, Nirenjen, J, Narayanan, V, Chitra. 2024. A Review on the Role of SNCA Gene in Neurodegenerative Diseases. In Cureus, 16, e69450. doi:10.7759/cureus.69450. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39411638/
5. Zafar, Faria, Nallur Srinivasaraghavan, Vasavi, Yang Chen, Max, Alejandra Morato Torres, C, Schüle, Birgitt. 2022. Isogenic human SNCA gene dosage induced pluripotent stem cells to model Parkinson's disease. In Stem cell research, 60, 102733. doi:10.1016/j.scr.2022.102733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35263701/
6. Guhathakurta, Subhrangshu, Song, Min Kyung, Basu, Sambuddha, Cristovao, Ana Clara, Kim, Yoon-Seong. 2022. Regulation of Αlpha-Synuclein Gene (SNCA) by Epigenetic Modifier TET1 in Parkinson Disease. In International neurourology journal, 26, S85-93. doi:10.5213/inj.2222206.103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36503211/
7. Yoon, Hyung Ho, Ye, Sunghyeok, Lim, Sunhwa, Hur, Junseok W, Jeon, Sang Ryong. . CRISPR-Cas9 Gene Editing Protects from the A53T-SNCA Overexpression-Induced Pathology of Parkinson's Disease In Vivo. In The CRISPR journal, 5, 95-108. doi:10.1089/crispr.2021.0025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35191750/