SMN1，全称为生存运动神经元基因1，是导致脊肌萎缩症（SMA）的关键基因。SMA是一种常见的常染色体隐性遗传病，主要表现为脊髓前角运动神经元的退行性变，导致四肢和躯干的进行性肌无力，最终引起肌肉萎缩。SMA的发病率很高，每50人中就有1人携带致病基因。该疾病的临床表现差异很大，根据发病年龄和临床病程，患者被分为I型至III型。所有三种类型的SMA均由SMN1基因的突变引起。在染色体5q13上存在两个几乎相同的拷贝，即SMN1和SMN2。只有SMN1基因的纯合缺失会导致SMA，而SMN2基因的纯合缺失在约5%的正常人中并未观察到任何临床症状。大约96%的SMA患者存在SMN1基因的突变，而4%的患者则与5q13区域无关。在5q13区域相关的SMA患者中，96.4%的患者表现为SMN1基因第7和第8外显子的纯合缺失或仅第7外显子的纯合缺失，而3.6%的患者表现为一种复杂的杂合状态，即一个染色体上存在一个轻微的突变，而另一个染色体上存在缺失或基因转换。迄今为止，已描述了23种不同的轻微突变，其中Y272C错义突变最为常见，占20%。由于这种均匀的突变谱，直接分子遗传学检测对于大多数SMA患者来说是一种简单且快速的检测方法。然而，直接检测杂合子并不简单，因为在约4%的个体中，每个染色体上有两个SMN1拷贝。SMN2基因拷贝数可以调节SMA表型，但不应用于预测SMA的严重程度[1]。

目前，针对SMA的治疗方法主要集中在提高SMN2表达和选择性剪接，以增加SMN蛋白的产生。近期的研究表明，并非所有的SMN2或SMN1基因都是相同的，SMN基因在基因组水平上具有高度的异质性。例如，通过基因转换事件产生的杂交SMN1-SMN2基因以及SMN基因的部分缺失都可能影响SMA的表型和治疗效果[2]。

此外，SMN1基因的缺失不仅影响运动神经元，还可能对肌肉产生负面影响。例如，在Smn1基因敲除的小鼠骨骼肌模型中，观察到功能障碍的线粒体积累。Smn1基因缺失导致肌肉中线粒体和溶酶体基因的下调，形态异常的线粒体积累，并产生过量的活性氧。这些发现表明，针对肌肉线粒体功能障碍的治疗可能有助于补充当前的基因治疗[3]。

为了更准确地分析SMN1基因，研究人员开发了一种名为Paraphase的informatics方法，利用长读PacBio HiFi测序数据来确定SMN1和SMN2基因的完整长度的单倍型、基因拷贝数以及相位的变异。这种方法对于检测SMA患者中的致病变异和潜在的隐性携带者具有重要意义[4]。

最近的研究还揭示了SMN基因的剪接调控机制。SMN1和SMN2基因编码相同的蛋白，但只有SMN1基因的纯合缺失会导致SMA。研究发现，SMN1和SMN2基因之间存在5个核苷酸的差异，其中第7外显子的C到T转变是导致SMA的关键因素。这种转变会减弱一个外显子增强子的活性，导致SMN2基因无法完全补偿SMN1基因的功能[5]。

此外，基因治疗在SMA的治疗中显示出巨大的潜力。例如，通过使用密码子优化的hSMN1转基因和hSMN1基因衍生的启动子，可以更有效地恢复SMN基因的表达，从而改善SMA小鼠模型的病情[6]。

除了SMA，SMN1基因还与散发性肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关。研究发现，SMN1基因的重复与ALS的易感性相关，而SMN1和SMN2基因的缺失或拷贝数变异并未发现与ALS相关[7]。

综上所述，SMN1基因是导致SMA的关键基因，其突变会导致脊髓前角运动神经元的退行性变和肌肉萎缩。SMN2基因拷贝数可以调节SMA表型，但不应用于预测SMA的严重程度。基因治疗是SMA治疗的重要方向，而SMN1基因的突变也与ALS的易感性相关。深入研究SMN1基因的生物学功能和致病机制，将有助于开发更有效的治疗方法，改善SMA和ALS患者的预后。