IGHMBP2,即免疫球蛋白Mu结合蛋白2,是一种重要的基因,对于神经系统的发育和维护至关重要,尤其是在运动神经元的存活方面。IGHMBP2基因编码的蛋白质属于RNA/DNA解旋酶超家族,它通过ATP水解来催化核酸链的分离,参与多种细胞过程,包括DNA修复、转录、RNA剪接、转运、编辑和降解、核糖体生物合成、翻译、端粒维持和同源重组等[7]。此外,研究表明,IGHMBP2还与核糖体蛋白、前rRNA处理因子和tRNA相关物种的生化相关,从而参与转录和翻译的调控[6]。
IGHMBP2基因突变与多种神经肌肉疾病有关,如脊髓性肌肉萎缩伴呼吸窘迫1型(SMARD1)和夏科-马里氏病2S型(CMT2S)。SMARD1是一种致命的神经退行性疾病,患者通常在出生后的几个月内迅速出现呼吸衰竭、进行性肌肉无力和萎缩等症状[3]。CMT2S则是一种较轻的遗传性神经病,表现为轴突神经病变、脊髓性肌肉萎缩、呼吸窘迫和肌肉无力等[4]。研究表明,IGHMBP2基因突变可能是SMARD1的重要原因,特别是那些导致完全功能丧失(LOF)的突变[1]。
在IGHMBP2基因中,已发现多个热点突变,其中一些是截断突变,这些突变与SMARD1相关,而另一些是非截断突变,这些突变则与CMT2S相关[1]。此外,研究发现,IGHMBP2基因突变还会导致翻译和转录的调控异常,从而影响细胞mRNA的稳态[5]。具体来说,IGHMBP2的缺失会导致全球翻译效率的降低,并激活整合应激反应(ISR),进而导致多种基因表达的改变[5]。
为了更好地理解IGHMBP2基因突变对疾病的影响,研究人员构建了酵母模型来验证IGHMBP2突变的致病性。该模型表明,人类IGHMBP2基因编码的蛋白质在酵母细胞中具有功能,而不同的致病性突变会影响这种功能[3]。此外,研究还发现,在SMARD1患者的星形胶质细胞中,IGHMBP2依赖的THO复合物调节也被观察到,这表明mRNA代谢失调可能参与了SMARD1的发病机制,并可能为治疗提供新的途径[5]。
然而,值得注意的是,并不是所有的IGHMBP2基因突变都与神经肌肉疾病有关。例如,在对中国汉族非5q脊髓性肌肉萎缩患者的研究中,虽然发现了IGHMBP2基因的变异,但并没有发现这些变异是导致该疾病的主要原因[8]。
综上所述,IGHMBP2基因在神经系统的发育和维护中发挥着重要作用,其突变与多种神经肌肉疾病有关,如SMARD1和CMT2S。IGHMBP2基因突变会影响细胞mRNA的稳态,并导致翻译和转录的调控异常,从而影响疾病的发生和发展。此外,IGHMBP2基因突变还可能与其他神经肌肉疾病有关,如远端遗传性运动神经病(dHMN)[2]。因此,深入研究IGHMBP2基因的功能和突变机制,对于理解神经肌肉疾病的发病机制和治疗具有重要意义。
参考文献:
1. Tian, Yuan, Xing, Jinfang, Shi, Ying, Yuan, Enwu. 2023. Exploring the relationship between IGHMBP2 gene mutations and spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 and Charcot-Marie-Tooth disease type 2S: a systematic review. In Frontiers in neuroscience, 17, 1252075. doi:10.3389/fnins.2023.1252075. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38046662/
2. Tazir, Meriem, Nouioua, Sonia. 2024. Distal hereditary motor neuropathies. In Revue neurologique, 180, 1031-1036. doi:10.1016/j.neurol.2023.09.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38702287/
3. Rzepnikowska, Weronika, Kaminska, Joanna, Kochański, Andrzej. 2022. Validation of the Pathogenic Effect of IGHMBP2 Gene Mutations Based on Yeast S. cerevisiae Model. In International journal of molecular sciences, 23, . doi:10.3390/ijms23179913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36077311/
4. Yavas, Cüneyd, Dogan, Mustafa, Ozgor, Bilge, Akbulut, Ekrem, Eroz, Recep. 2024. Novel biallelic nonsense mutation in IGHMBP2 gene linked to neuropathy (CMT2S): A comprehensive clinical, genetic and bioinformatic analysis of a Turkish patient with literature review. In Brain & development, 47, 104313. doi:10.1016/j.braindev.2024.104313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39705914/
5. Prusty, Archana Bairavasundaram, Hirmer, Anja, Sierra-Delgado, Julieth Andrea, Erhard, Florian, Fischer, Utz. 2024. RNA helicase IGHMBP2 regulates THO complex to ensure cellular mRNA homeostasis. In Cell reports, 43, 113802. doi:10.1016/j.celrep.2024.113802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38368610/
6. Park, Jesslyn E, Desai, Hetvee, Liboy-Lugo, José, Xu, Albert, Floor, Stephen N. 2023. IGHMBP2 deletion suppresses translation and activates the integrated stress response. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.12.11.571166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38168189/
7. Rzepnikowska, Weronika, Kaminska, Joanna, Kochański, Andrzej. . The molecular mechanisms that underlie IGHMBP2-related diseases. In Neuropathology and applied neurobiology, 50, e13005. doi:10.1111/nan.13005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39119929/
8. Lin, Xiang, Zhang, Qi-Jie, He, Jin, Wang, Ning, Chen, Wan-Jin. 2013. Variations of IGHMBP2 gene was not the major cause of Han Chinese patients with non-5q-spinal muscular atrophies. In Journal of child neurology, 29, NP35-9. doi:10.1177/0883073813497827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24022109/