SMARCA4，也称为BRG1，是SWI/SNF染色质重塑复合物中的ATP酶能量发动机编码的亚基。SWI/SNF复合物通过核小体拓扑结构调节，控制转录。SMARCA4是一种肿瘤抑制因子，在约5%至7%的人类恶性肿瘤中异常。I类SMARCA4改变（截断突变、融合和纯合缺失）导致功能丧失，而II类改变（错义突变）具有显性负/功能获得效应和/或功能丧失。SMARCA4改变典型地表现为卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）和SMARCA4缺乏性胸部和子宫肉瘤；它们还见于更常见肿瘤的一小部分，例如肺、结肠、膀胱和乳腺癌[1]。SMARCA4基因的种系变异导致多种遗传性疾病：RTPS2，特征为功能丧失改变和婴儿及幼儿中出现的侵袭性横纹肌肉瘤；Coffin-Siris综合征，特征为显性负/功能获得改变以及发育迟缓、小头畸形、独特面容和第五指或脚趾的发育不良指甲[1]。一小部分横纹肌肉瘤具有种系SMARCA4变异，而SCCOHT患者中有超过40%具有种系SMARCA4变异[1]。重要的是，免疫检查点阻断在SCCOHT中显示出非凡的、尽管是偶然的响应。此外，目前正在研究BET、EZH2、HDAC、CDK4/6和FGFR抑制剂，以及可能通过DNA损伤修复缺陷（ATR抑制剂和铂化疗）或通过利用线粒体氧化磷酸化抑制剂或AURKA抑制剂来诱导合成致死的药物，以用于SMARCA4异常的癌症[1]。

SMARCA4，也称为转录激活剂，是SWI/SNF（SWItch/Sucrose NonFermentable）染色质重塑复合物的ATP依赖性催化亚基，通过提供能量参与调节染色质结构和基因表达。作为一种肿瘤抑制因子，SMARCA4在约10%的非小细胞肺癌（NSCLCs）中表达异常，具有许多生物学功能，包括调节基因表达、分化和转录。此外，SMARCA4改变的NSCLC患者对常规化疗的反应较弱，预后较差。因此，迫切需要探索SMARCA4在NSCLC发展中的作用机制，以确定新型生物标志物和针对这种亚型的精确治疗策略[2]。这篇综述系统地描述了SMARCA4的生物学功能及其在NSCLC发展、转移、功能表观遗传学和潜在治疗途径中的作用。此外，本文探讨了SMARCA4与其相互排斥的催化亚基SMARCA2之间共享的关系和调节机制。我们旨在为具有SMARCA4改变的NSCLC患者提供创新的治疗策略并改善临床结果[2]。

SMARCA4编码BRG1（Brahma相关基因-1），是卵巢小细胞癌高钙血症型（SCCOHT）和横纹肌肉瘤易感综合征2型（RTPS2）的分子驱动因素。在成人发病的多种上皮和间充质肿瘤中，也发现了体细胞SMARCA4突变和/或BRG1丢失。在胸部肿瘤中，包括吸烟相关的非小细胞肺癌（NSCLC）的一个子集和一种相对罕见的新识别的肿瘤实体：胸部SMARCA4缺乏性未分化肿瘤（SMARCA4-UT）。迄今为止，已报告了不到100例SMARCA4-UT。它们表现为中年男性吸烟者的大压缩性和浸润性纵隔、肺和/或胸膜肿块。它们是未分化肿瘤，由小/上皮样和/或横纹肌肉瘤细胞组成的层，不同程度地表达上皮标志物，始终表现出BRG1和紧密相关的蛋白，Brahma（BRM）的丢失。频繁表达干细胞标志物（SOX2、CD34、SALL4）。尽管基因表达谱与MRTs和SCCOHT相似，但它们与SMARCA4突变型NSCLC在基因组上具有显著的相似性，频繁出现TP53、STK11、KEAP1和KRAS突变，肿瘤突变负荷（TMB）高，并在肿瘤细胞中存在吸烟相关的分子特征。SMARCA4-UT表现出一致的生存率差，并对常规治疗无反应。免疫治疗反应各异但前景广阔，尽管PDL1表达似乎没有很好的预测价值。利用SMARCA4对抗的遗传和表观遗传机制药物有望用于未来的靶向治疗[3]。

在癌症患者和肿瘤衍生细胞系的基因组研究中，已鉴定出哺乳动物开关/蔗糖非发酵（mSWI/SNF或BAF）染色质重塑复合物成分的高频改变，包括其核心催化亚基SMARCA4。SMARCA4丢失的细胞依赖其旁系同源基因SMARCA2，使SMARCA2成为一个有吸引力的治疗靶点。在这里，我们报告了对131,668名癌症患者的实体瘤进行基因组分析，发现9434名患者具有一个或多个SMARCA4基因改变。在某些肿瘤类型中，特别是非小细胞肺癌（NSCLC）中，同源SMARCA4突变非常普遍，与生存率降低相关。大样本量揭示了SMARCA4螺旋酶域中以前未描述的热点错义突变。这些突变的表型特征表明，重塑活性明显降低。令人惊讶的是，少数SMARCA4错义变异部分或完全挽救了旁系同源基因依赖性，这表明必须采用仔细的筛选标准来识别具有失活、同源SMARCA4错义突变的患者，他们可能受益于SMARCA2靶向治疗[4]。

SMARCA4是SWI/SNF染色质重塑复合物的基本ATP酶亚基，通过控制染色质结构来调节转录，并越来越多地被认为在人类癌症中发挥重要作用。这项研究旨在探索SMARCA4的潜在作用，以提供对这些病理机制的见解。根据TCGA、GTEx、TIMER和GSEA数据集，探索了SMARCA4在不同肿瘤中的潜在作用。分析了与SMARCA4相关的表达差异、突变和磷酸化状态、生存、病理阶段、DNA甲基化、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、错配修复（MMR）、肿瘤微环境（TME）和免疫细胞浸润。大多数癌症类型中观察到SMARCA4表达水平升高。在几种癌症中，肿瘤组织中SMARCA4的表达与较差的总生存期相关。SMARCA4改变的肺腺癌病例表现出较差的预后。在几种肿瘤中，包括乳腺癌，观察到S613、S695、S699和S1417的磷酸化水平增强。SMARCA4与肿瘤免疫相关，并与不同癌症类型中的不同免疫细胞和基因相关。TMB、MSI、MMR和DNA甲基化与癌症中的SMARCA4失调相关。SMARCA4表达与几种肿瘤中的CD8+ T细胞浸润呈负相关。此外，SWI/SNF超家族型复合物和ATP酶复合物可能参与SMARCA4的功能机制，尽管这些数据需要进一步确认。本研究提供了对SMARCA4在不同肿瘤中致癌作用的全貌理解。SMARCA4可能与肿瘤免疫相关[5]。

SMARCA4（SWI/SNF相关，基质相关，肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族A，成员4）基因和/或BRG1（Brahma相关基因1）的体细胞突变和/或丢失确定了非小细胞肺癌（NSCLCs）的一个子集，这些NSCLCs缺乏EGFR（表皮生长因子受体）、ALK（间变性淋巴瘤激酶）和ROS1（ROS原癌基因1）基因的改变。初步观察表明对免疫疗法和靶向疗法有反应。本研究旨在研究NSCLCs中BRG1丢失，阐明SMARCA4缺乏性NSCLCs的 clinicopathologic特征。在6年内诊断的非小细胞肺癌接受了BRG1和BRM（Brahma）的免疫组化染色。BRG1丢失的肿瘤用甲状腺转录因子1（TTF-1）、p40、细胞角蛋白、肝细胞石蜡1（Hep Par 1）、Sal样蛋白4（SALL4）、CD34、SRY盒2（SOX2）、嗜铬粒蛋白、突触素、p53、整合酶相互作用1、ALK和ROS1的抗体进行染色。通过PCR方法进行EGFR突变检测。在100例接受检测的NSCLC中，4例（4%）显示BRG1丢失。组织学范围从实性腺癌（n = 1）到大型/分化不良癌（n = 3），其中2例具有清晰细胞细胞学。所有肿瘤都表现出BRM的丢失/减少，不同程度地表达细胞角蛋白和SALL4，TTF-1、p40、Hep Par 1、ALK、ROS1和EGFR突变均为阴性。所有4例中CD34和SOX2均为阴性。单独的BRM丢失很常见（21%），分布在所有NSCLC亚型中，包括鳞状细胞癌和一个肝样腺癌。BRG1丢失发生在TTF-1/p40阴性的分化不良NSCLCs的一个子集中。识别和随访将阐明预后、诊断标准以及治疗个性化的潜力[6]。

开关/蔗糖非发酵（SWI/SNF）复合物在染色质重塑中起着至关重要的作用，并且在超过20%的癌症中发生改变。在这里，我们开发了一种SWI/SNF ATP酶亚基SMARCA2和SMARCA4的降解剂，称为AU-15330。与正常细胞和其他癌细胞系相比，AR+ FOXA1+前列腺癌细胞对双重SMARCA2和SMARCA4降解表现出极高的敏感性。SWI/SNF ATP酶降解迅速压缩由转录因子驱动的cis-调节元件，这些转录因子驱动前列腺癌细胞增殖，即AR、FOXA1、ERG和MYC，将它们从染色质中移除，使它们的核心增强子回路失效，并消除下游的致癌基因程序。SWI/SNF ATP酶降解还破坏了超增强子和启动子回路相互作用，这些相互作用将AR、FOXA1和MYC致癌基因本身的上调表达连接起来。AU-15330在前列腺癌异种移植模型中诱导肿瘤生长的强抑制，并与AR拮抗剂恩扎卢胺协同作用，即使在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）模型中也无毒性诱导疾病缓解。因此，阻碍SWI/SNF介导的增强子可及性代表了针对增强子依赖性癌症的一种有希望的疗法[7]。

SWItch Sucrose Non-Fermentable（SWI/SNF）染色质重塑复合物是一种大型的多亚基蛋白质组装，以ATP依赖性方式协调染色质压缩和基因转录的可达性。作为一种关键的表观遗传调节因子，SWI/SNF复合物协调基因表达、细胞增殖和分化，其生物学功能部分地与多梳抑制复合物2相反。哺乳动物SWI/SNF复合物由15个亚基组成，由29个基因编码，其中一些在人类癌症中频繁发生突变，包括种系或散发性。大多数SWI/SNF缺乏性肿瘤共享共同的“横纹肌肉瘤”细胞形态。SMARCB1（INI1）是软组织肿瘤中最常失活的亚基。具体来说，SMARCB1缺乏几乎在所有恶性横纹肌肉瘤中被发现，并且大多数上皮样肉瘤和分化不良的脊索瘤病例中也存在。此外，肌上皮癌（10-40%）、骨外粘液样软骨肉瘤（20%）、上皮样施万瘤（40%）和上皮样恶性周围神经鞘瘤（70%）的子集显示SMARCB1丢失。编码SS18亚基的基因参与了SS18-SSX易位，这是滑膜肉瘤的特征，并间接失活SMARCB1。最后，未分化SMARCA4缺乏性胸部肉瘤由SMARCA4亚基失活定义，导致SMARCA4和SMARCA2丢失。罕见地，在SMARCB1保留的上皮样肉瘤中，SMARCA4的失活可以替代经典亚基的缺乏[8]。

哺乳动物开关/蔗糖非发酵（SWI/SNF）复合物（也称为Brg1/Brg相关因子，或BAF）通过调节染色质结构来控制细胞身份，以调节基因表达，但它们是否参与细胞命运记忆尚不清楚。在这里，我们提供了SWI/SNF亚基在细胞分裂过程中充当有丝分裂书签以保护细胞身份的证据。SWI/SNF核心亚基SMARCE1和SMARCB1在有丝分裂过程中从增强子中移除，但在启动子上结合，并且我们表明这种结合对于有丝分裂退出后正确地重新激活结合基因是必需的。在鼠胚胎干细胞中，在单个有丝分裂中消除SMARCE1足以破坏基因表达，损害多个已建立的多个目标的SMARCE1在它们的目标上的占据，并导致神经分化的异常。因此，SWI/SNF亚基SMARCE1具有有丝分裂书签的作用，并且对于在转录重编程过程中保持可遗传的表观遗传保真度是必不可少的[9]。

STK11、KEAP1和SMARCA4的基因拷贝缺失与非鳞状NSCLC的临床病理特征相关，并且与免疫治疗与或不与化疗相结合的疗效相关。STK11、KEAP1和SMARCA4的突变使NSCLC患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效较差，尤其是在KRAS突变病例中。然而，这些基因缺失的频率、临床病理特征和临床影响尚未得到充分描述。在丹娜法伯癌症研究所（DFCI）分析了STK11、KEAP1和SMARCA4缺失的非鳞状NSCLC的临床病理相关性。使用TCGA评估了mRNA和LKB1蛋白水平。分析了在DFCI和纪念斯隆凯特琳癌症中心接受ICI与或不与化疗治疗的患者临床结果。每个缺失的分析排除了在该基因中具有突变的病例。在3194例非鳞状NSCLC中，14.7%具有STK11缺失（STK11DEL），13.5% KEAP1缺失（KEAP1DEL），13.7% SMARCA4缺失（SMARCA4DEL）。这些缺失与较低的程序性死亡配体1表达、较高的疾病阶段、肿瘤突变负荷和非整倍性相关。STK11DEL、KEAP1DEL和SMARCA4DEL各自与较低的相应mRNA表达相关，而STK11DEL与较低的LKB1蛋白表达相关。在767名接受化疗免疫治疗的患者中，这些缺失与较差的客观反应率（STK11 31% vs 45%，p = 0.005；KEAP1 33% vs 45%，p = 0.03；SMARCA4 29% vs 45%，p = 0.0007）、无进展生存期（STK11风险比[HR] = 1.5，p = 0.0001；KEAP1 HR = 1.4，p = 0.002；SMARCA4 HR = 1.6，p < 0.0001）和总生存期（STK11 HR = 1.7，p < 0.0001；KEAP1 HR = 1.5，p = 0.003；SMARCA4 HR = 1.7，p < 0.0001）相关。这些缺失对化疗免疫治疗结果的影响与这些基因中突变的影响相当。在1267名接受ICI单药治疗的患者中，这些缺失在纪念斯隆凯特琳癌症中心队列中不影响结果，但在DFCI队列中，在KRAS突变病例中通常与较差的结果相关。STK11、KEAP1和SMARCA4缺失与非鳞状NSCLC的特定临床病理特征相关，与较低的程序性死亡配体1表达相关，并降低了化疗免疫治疗疗效[10]。

综上所述，SMARCA4在调节基因表达和染色质重塑方面发挥着重要作用，其在多种癌症中的改变与预后不良相关。SMARCA4的改变可以导致肿瘤抑制功能的丧失，增加肿瘤的侵袭性和转移性。此外，SMARCA4的改变还与免疫治疗的疗效相关，为开发针对SMARCA4异常癌症的治疗策略提供了新的思路。未来的研究可以进一步探索SMARCA4在不同癌症中的功能和机制，以及开发针对SMARCA4异常的靶向治疗药物。