Slit3,也称为Slit guidance ligand 3,是一种重要的分泌蛋白。Slit蛋白家族在多种生物过程中发挥作用,包括神经发育、细胞迁移、血管生成和免疫调节。Slit3在哺乳动物中广泛表达,并在多种组织和细胞类型中发挥功能。
Slit3与ZNF280B基因多态性与羊毛纤维直径相关。在1081只阿尔卑斯美利奴羊中,研究人员发现SLIT3和ZNF280B基因的单核苷酸多态性(SNP)位点与羊毛纤维直径相关。结果显示,具有SLIT3基因g.478807C>G位点的CC基因型和ZNF280B基因g.677G>A位点的AA基因型的羊,其羊毛纤维直径最小,与其他基因型存在显著差异[1]。
Slit3在心脏发育中发挥重要作用,并维持其在出生后心脏中的表达。研究发现,Slit3在心脏成纤维细胞和血管壁细胞中分泌,并在心肌细胞中表达ROBO1受体。Slit3-ROBO1信号轴在调节心脏对压力过载应激的反应中发挥重要作用。在压力过载的条件下,Slit3的表达增加,并刺激心肌细胞肥大和心肌纤维化。然而,Slit3缺陷小鼠在压力过载后表现出降低的左心室肥大和心肌纤维化,表明Slit3在心脏重塑中发挥重要作用[2]。
M2样巨噬细胞在白色脂肪组织(WAT)的褐变过程中发挥重要作用。研究发现,M2样巨噬细胞分泌的Slit3可以刺激交感神经活动和脂肪细胞产热。Slit3与交感神经上的ROBO1受体结合,刺激Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II信号通路和去甲肾上腺素的释放,从而增强脂肪细胞的产热能力。Slit3缺陷小鼠表现出对寒冷的耐受性降低,并增加体重,表明Slit3在脂肪组织稳态和冷适应中发挥重要作用[3]。
Slit3在糖尿病肾病(DKD)的发展中也发挥重要作用。研究发现,DKD患者的肾脏组织中Slit3的表达水平显著升高。免疫细胞浸润分析显示,Slit3与T细胞γδ、巨噬细胞M2和静息肥大细胞之间存在显著的正相关。此外,Slit3的表达水平与DKD的进展和预后相关。这表明Slit3可以作为DKD的诊断标志物和治疗靶点[4]。
Slit3在骨质疏松症的治疗中也具有潜力。研究发现,通过沉默Shn3基因,可以增强成骨细胞的分化和骨形成,并抑制破骨细胞的形成。此外,Slit3的沉默还促进了血管生成,特别是H型血管的形成。这表明Slit3在骨形成和血管生成中发挥重要作用,并可以作为骨质疏松症治疗的潜在靶点[5]。
Slit3在骨重塑中也发挥重要作用。研究发现,Toll样受体4(TLR4)激活可以诱导巨噬细胞中的SLIT3和miR-218-2的表达。SLIT3-ROBO1轴通过调节C/EBP-β亚型的蛋白水平,抑制RANKL诱导的破骨细胞分化。Slit3缺陷小鼠表现出增加的破骨细胞形成和降低的骨密度,表明SLIT3在维持骨稳态中发挥重要作用[6]。
Slit3在骨再生中也具有重要作用。研究发现,Slit3可以通过调节SHN3-SLIT3信号通路来促进骨再生。Shn3基因的缺失可以增强成骨细胞的分化和骨形成,并促进血管生成。这表明SLIT3-SHN3信号通路可以作为骨再生的治疗靶点[7]。
Slit3在角膜上皮和神经再生中也发挥重要作用。研究发现,内质网(ER)应激可以上调角膜上皮细胞中SLIT3和ROBO4的表达。SLIT3蛋白可以抑制角膜上皮的增殖和迁移,并延迟角膜上皮和神经的再生。然而,SLIT3 siRNA可以促进角膜上皮的伤口愈合,并减轻SLIT3或ER应激引起的角膜上皮和神经再生延迟。这表明SLIT3-ROBO4信号通路在角膜上皮和神经再生中发挥重要作用[8]。
Slit3在非小细胞肺癌(NSCLC)的进展中也发挥重要作用。研究发现,SLIT3在NSCLC组织中的表达水平显著降低,并且与肿瘤分期和预后相关。SLIT3的沉默可以增强细胞的增殖和迁移,表明SLIT3可能是一种肿瘤抑制基因。此外,SLIT3的沉默还可以通过调节UBE2C/WNT信号通路来促进NSCLC的进展[9]。
Slit3在自闭症谱系障碍(ASD)的病理生理中也发挥重要作用。研究发现,Slit3敲除小鼠表现出运动障碍和焦虑样行为。Slit3敲除小鼠在旷场测试中表现出低运动行为,并在转轮测试中表现出运动协调障碍。焦虑样行为主要在雌性敲除小鼠中观察到。这表明Slit3在神经连接和神经功能中发挥重要作用,并与ASD症状相关[10]。
综上所述,Slit3是一种重要的分泌蛋白,参与调节多种生物学过程,包括神经发育、细胞迁移、血管生成、免疫调节、骨重塑和肿瘤发生。Slit3在多种疾病中发挥重要作用,包括心脏疾病、肥胖、糖尿病肾病、骨质疏松症、骨重塑障碍、角膜上皮和神经再生障碍以及肺癌。此外,Slit3还与自闭症谱系障碍相关。因此,深入研究Slit3的生物学功能和机制对于理解疾病发生机制和开发新型治疗方法具有重要意义。
参考文献:
1. Yue, Lin, Lu, Zengkui, Guo, Tingting, Yuan, Chao, Yang, Bohui. 2023. Association of SLIT3 and ZNF280B Gene Polymorphisms with Wool Fiber Diameter. In Animals : an open access journal from MDPI, 13, . doi:10.3390/ani13223552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38003169/
2. Liu, Xiaoxiao, Li, Baolei, Wang, Shuyun, Weiss, Stephen, Si, Ming-Sing. 2024. Stromal Cell-SLIT3/Cardiomyocyte-ROBO1 Axis Regulates Pressure Overload-Induced Cardiac Hypertrophy. In Circulation research, 134, 913-930. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38414132/
3. Wang, Yi-Na, Tang, Yan, He, Zhihui, Qian, Shuwen, Tang, Qi-Qun. 2021. Slit3 secreted from M2-like macrophages increases sympathetic activity and thermogenesis in adipose tissue. In Nature metabolism, 3, 1536-1551. doi:10.1038/s42255-021-00482-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34782792/
4. Zhang, Xueqin, Chao, Peng, Zhang, Lei, Jiang, Hong, Lu, Chen. 2023. Single-cell RNA and transcriptome sequencing profiles identify immune-associated key genes in the development of diabetic kidney disease. In Frontiers in immunology, 14, 1030198. doi:10.3389/fimmu.2023.1030198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37063851/
5. Cui, Yongzhi, Guo, Yuanyuan, Kong, Li, Zhang, Zhiping, Fu, Dehao. 2021. A bone-targeted engineered exosome platform delivering siRNA to treat osteoporosis. In Bioactive materials, 10, 207-221. doi:10.1016/j.bioactmat.2021.09.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34901540/
6. Kim, Eun-Young, Kim, Ji-Eun, Chung, Soo-Hyun, Kim, Seong Who, Chang, Eun-Ju. 2023. Concomitant induction of SLIT3 and microRNA-218-2 in macrophages by toll-like receptor 4 activation limits osteoclast commitment. In Cell communication and signaling : CCS, 21, 213. doi:10.1186/s12964-023-01226-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37596575/
7. Yallowitz, Alisha R, Shim, Jae-Hyuck, Xu, Ren, Greenblatt, Matthew B. 2023. An angiogenic approach to osteoanabolic therapy targeting the SHN3-SLIT3 pathway. In Bone, 172, 116761. doi:10.1016/j.bone.2023.116761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37030497/
8. Chen, Rong, Wang, Yao, Zhang, Zhenzhen, Zhou, Qingjun, Yang, Lingling. . The Role of SLIT3-ROBO4 Signaling in Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Delayed Corneal Epithelial and Nerve Regeneration. In Investigative ophthalmology & visual science, 65, 8. doi:10.1167/iovs.65.5.8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38700874/
9. Qiu, Zidan, Zhan, Ying, Chen, Zhiyong, Zheng, Qiuxiang, Lu, Cuiping. 2024. SLIT3 deficiency promotes non-small cell lung cancer progression by modulating UBE2C/WNT signaling. In Open life sciences, 19, 20220956. doi:10.1515/biol-2022-0956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39479352/
10. Park, Su Mi, Plachez, Céline, Huang, Shiyong. 2018. Sex-Dependent Motor Deficit and Increased Anxiety-Like States in Mice Lacking Autism-Associated Gene Slit3. In Frontiers in behavioral neuroscience, 12, 261. doi:10.3389/fnbeh.2018.00261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30483073/