Sgpl1,也称为Sphingosine-1-phosphate lyase 1,是一种重要的细胞内酶,参与生物体内重要的脂质代谢过程。Sphingosine-1-phosphate(S1P)是一种生物活性脂质,在细胞信号传导、细胞迁移、血管生成和炎症反应等生物学过程中发挥着重要作用。S1P在细胞内的浓度受到严格的调控,而Sgpl1正是S1P降解过程中的关键酶,负责将S1P不可逆地转化为非活性产物,从而维持S1P的生理平衡[1]。
Sgpl1的缺陷会导致S1P水平的升高,从而引发多种疾病。例如,Sphingosine-1-phosphate lyase insufficiency syndrome(SPLIS)是一种罕见的代谢性疾病,由Sgpl1基因的失活性突变引起。SPLIS患者常伴有肾上腺功能不全、肾病综合征、神经发育延迟、贫血和高胆固醇血症等症状。研究表明,Sgpl1基因替代疗法有望成为治疗SPLIS的有效手段[2]。此外,Sgpl1的缺陷还与原发性肾上腺功能不全(PAI)有关。PAI是一种由于肾上腺皮质激素分泌不足导致的疾病,患者可能出现低血糖、休克等症状。研究表明,Sgpl1基因突变可能是PAI的罕见原因之一[3]。
在癌症研究中,Sgpl1也引起了广泛关注。研究发现,Sgpl1在儿童横纹肌肉瘤(RMA)细胞中表达异常,且存在突变,这可能导致S1P降解障碍,进而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。研究还发现,Sgpl1的恢复可以抑制RMA细胞的迁移和集落形成,为RMA的治疗提供了新的思路[4]。此外,Sgpl1的缺陷还与皮肤疾病有关。研究表明,SPLIS患者常伴有鱼鳞病、角化过度和色素沉着等皮肤病变。研究发现,Sgpl1缺陷会导致皮肤角质形成细胞分化和钙信号传导异常,从而引发皮肤病变[5]。
除了上述疾病,Sgpl1的缺陷还与免疫系统有关。研究发现,SPLIS患者常伴有免疫缺陷,易感染各种病原体。此外,Sgpl1的缺陷还与γδT细胞和IL17a的异常表达有关,这可能导致皮肤炎症和色素沉着等病变[6]。研究还发现,Sgpl1缺陷会导致星形胶质细胞中ATP产生增加,从而抑制自噬,这可能对神经元细胞的存活产生潜在影响[7]。
综上所述,Sgpl1作为一种重要的细胞内酶,参与生物体内重要的脂质代谢过程。Sgpl1的缺陷会导致S1P水平的升高,从而引发多种疾病,包括代谢性疾病、癌症、皮肤疾病和免疫缺陷等。研究Sgpl1的功能和作用机制,有助于深入理解S1P的生理功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Bhattacharyya, Aritra, Khan, Ranjha, Lee, Joanna Y, Bhattacharya, Mallar, Saba, Julie D. 2024. Gene therapy with AAV9-SGPL1 in an animal model of lung fibrosis. In The Journal of pathology, 263, 22-31. doi:10.1002/path.6256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38332723/
2. Zhao, Piming, Tassew, Gizachew B, Lee, Joanna Y, Keller, Nancy, Saba, Julie D. 2021. Efficacy of AAV9-mediated SGPL1 gene transfer in a mouse model of S1P lyase insufficiency syndrome. In JCI insight, 6, . doi:10.1172/jci.insight.145936. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33755599/
3. Megarbane, Andre, Bizzari, Sami, Deepthi, Asha, Delague, Valérie, Urtizberea, J Andoni. . A 20-year Clinical and Genetic Neuromuscular Cohort Analysis in Lebanon: An International Effort. In Journal of neuromuscular diseases, 9, 193-210. doi:10.3233/JND-210652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34602496/
4. Settas, Nikolaos, Persky, Rebecca, Faucz, Fabio R, Metherell, Louise A, Stratakis, Constantine A. . SGPL1 Deficiency: A Rare Cause of Primary Adrenal Insufficiency. In The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 104, 1484-1490. doi:10.1210/jc.2018-02238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30517686/
5. Adamus, Anna, Engel, Nadja, Seitz, Guido. 2019. SGPL1321 mutation: one main trigger for invasiveness of pediatric alveolar rhabdomyosarcoma. In Cancer gene therapy, 27, 571-584. doi:10.1038/s41417-019-0132-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31455837/
6. Smith, Christopher J, Williams, Jack L, Hall, Charlotte, Prasad, Rathi, Metherell, Louise A. 2023. Ichthyosis linked to sphingosine 1-phosphate lyase insufficiency is due to aberrant sphingolipid and calcium regulation. In Journal of lipid research, 64, 100351. doi:10.1016/j.jlr.2023.100351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36868360/
7. Yang, Wenyi, Zhou, Binhui, Liu, Qi, Liang, Yinming, He, Le. 2022. A Murine Point Mutation of Sgpl1 Skin Is Enriched With Vγ6 IL17-Producing Cell and Revealed With Hyperpigmentation After Imiquimod Treatment. In Frontiers in immunology, 13, 728455. doi:10.3389/fimmu.2022.728455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35769463/