SGCA,也称为sarcoglycan alpha,是一种重要的基因,编码α-肌聚糖蛋白,该蛋白是肌聚糖蛋白复合物(DGC)的一部分。DGC存在于肌肉肌膜上,作为肌纤维细胞骨架与细胞外基质之间的连接器,在肌纤维收缩过程中为肌膜提供机械支持。SGCA基因的突变会导致肌聚糖病(sarcoglycanopathies),这是常染色体隐性遗传性肢体带状肌肉营养不良(LGMD)的最严重形式之一,约占LGMD的10-25%[2]。肌聚糖病的临床表型多样,但通常在生命的第一个十年开始出现。患者表现出肌肉肥大、血清肌酸激酶(CK)水平升高、肌肉无力程度不同,以及进行性丧失行走能力。
研究表明,SGCA基因的突变是LGMDR3亚型的原因,这是一种常染色体隐性遗传的LGMD形式。LGMDR3由SGCA基因突变引起,导致α-肌聚糖蛋白缺失或功能障碍。α-肌聚糖蛋白的缺失导致DGC不稳定,进而影响肌肉细胞膜的完整性,最终导致肌肉细胞损伤和肌肉营养不良。LGMDR3患者通常在儿童早期出现肌肉无力,并逐渐进展,最终导致轮椅依赖。此外,一些LGMDR3患者可能还会出现心脏和呼吸系统并发症[1]。
近年来,随着基因测序技术的发展,研究人员已经发现了多种SGCA基因突变。这些突变可以是点突变、插入、缺失或大片段的基因重排。例如,在一项针对越南LGMD患者的研究中,研究人员发现了SGCA基因中的两个新突变(c.983 + 5G>C和c.257_258insTGGCT),这些突变被鉴定为导致患者疾病的原因[1]。此外,在一项针对荷兰LGMD和Miyoshi肌肉营养不良(MMD)患者的研究中,研究人员发现SGCA基因突变是LGMDR3亚型的原因,约占所有患者的27%[3]。
随着对SGCA基因突变的深入了解,基因治疗已成为LGMDR3和其他肌聚糖病的重要治疗策略。基因治疗旨在通过将正常的SGCA基因引入患者的肌肉细胞来恢复α-肌聚糖蛋白的表达和功能。例如,在一项针对LGMD2D/R3(由SGCA基因突变引起的LGMD亚型)的小鼠模型的研究中,研究人员发现通过腺相关病毒(AAV)介导的α-肌聚糖基因转移可以显著改善小鼠的肌肉组织病理学和功能[4]。此外,在一项LGMD2D/R3患者的临床试验中,研究人员发现通过股动脉进行的基因转移可以有效地产生SGCA蛋白,并改善肌肉力量和行走能力[5]。
总之,SGCA基因突变是肌聚糖病的主要原因之一,导致肌肉营养不良和进行性肌肉无力。随着基因测序技术的发展,研究人员已经发现了多种SGCA基因突变,并开发了基因治疗策略来恢复α-肌聚糖蛋白的表达和功能。这些发现为LGMD和其他肌聚糖病的诊断和治疗提供了新的思路和策略[1,2,3,4,5]。
参考文献:
1. Chung Tran, Nam, Lien, Nguyen Thi Kim, Ta, Thanh Dat, Huy Hoang, Nguyen, Tran, Van Khanh. 2023. Novel mutations in the SGCA gene in unrelated Vietnamese patients with limb-girdle muscular dystrophies disease. In Frontiers in genetics, 14, 1248338. doi:10.3389/fgene.2023.1248338. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37900180/
2. Vainzof, Mariz, Souza, Lucas S, Gurgel-Giannetti, Juliana, Zatz, Mayana. 2021. Sarcoglycanopathies: an update. In Neuromuscular disorders : NMD, 31, 1021-1027. doi:10.1016/j.nmd.2021.07.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34404573/
3. Ten Dam, Leroy, Frankhuizen, Wendy S, Linssen, Wim H J P, van der Kooi, Anneke J, Ginjaar, Ieke. 2019. Autosomal recessive limb-girdle and Miyoshi muscular dystrophies in the Netherlands: The clinical and molecular spectrum of 244 patients. In Clinical genetics, 96, 126-133. doi:10.1111/cge.13544. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30919934/
4. Griffin, Danielle A, Pozsgai, Eric R, Heller, Kristin N, Peterson, Ellyn L, Rodino-Klapac, Louise R. 2021. Preclinical Systemic Delivery of Adeno-Associated α-Sarcoglycan Gene Transfer for Limb-Girdle Muscular Dystrophy. In Human gene therapy, 32, 390-404. doi:10.1089/hum.2019.199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33349138/
5. Mendell, Jerry R, Chicoine, Louis G, Al-Zaidy, Samiah A, Hogan, Mark J, Rodino-Klapac, Louise R. 2019. Gene Delivery for Limb-Girdle Muscular Dystrophy Type 2D by Isolated Limb Infusion. In Human gene therapy, 30, 794-801. doi:10.1089/hum.2019.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30838895/