SELENOP,也称为Selenoprotein P,是一种富含硒的抗氧化蛋白。它在多种生物学过程中发挥作用,包括抗氧化防御、细胞生长和分化、以及炎症反应。SELENOP的主要功能是通过其结构中的硒代半胱氨酸残基发挥抗氧化作用,清除细胞内的自由基和活性氧,保护细胞免受氧化应激的损害。此外,SELENOP还参与调节WNT信号通路,影响细胞的生长和分化。
在结直肠癌(CRC)中,SELENOP的表达水平与肿瘤的发生和发展密切相关。研究表明,SELENOP在正常结肠干细胞向腺瘤和癌变的转化过程中表达上调。在腺瘤模型中,SELENOP基因敲除(KO)可以减少结肠肿瘤的发生率和大小。进一步的研究表明,SELENOP-KO肿瘤类器官在类器官形成和WNT靶基因表达方面存在缺陷,这些缺陷可以通过SELENOP的恢复来逆转。此外,SELENOP还可以增加非癌和CRC细胞系中经典WNT信号通路的活性。SELENOP与WNT核心受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6(LRP5/6)之间存在蛋白质-蛋白质相互作用,这种相互作用有助于SELENOP调节WNT信号通路[1]。
SELENOP的表达还与肺癌的免疫微环境相关。研究发现,SELENOP在肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)的免疫细胞中表达,并影响巨噬细胞(Mφ)亚型的功能。SELENOP-Mφ是一种新型的淋巴细胞相关Mφ簇,在LUAD中发挥抗肿瘤作用。这些发现表明,SELENOP可能参与调节肺癌的免疫微环境,影响肿瘤的发生和发展[2]。
SELENOP还与甲状腺激素的合成和代谢有关。甲状腺激素系统依赖于碘、硒和铁等必需微量元素的充足供应和代谢。SELENOP和其他含硒蛋白在甲状腺细胞中表达,保护甲状腺滤泡的结构和功能免受氧化应激的损害。硒、碘和铁的缺乏或失衡会导致甲状腺激素状态紊乱,从而引发自身免疫性甲状腺疾病和代谢紊乱等疾病[3]。
SELENOP的缺失与中枢神经系统(CNS)萎缩和共济失调相关。研究发现,SELENOP基因的缺失会导致犬类出现共济失调和运动障碍。SELENOP基因缺失小鼠也表现出类似的症状,包括共济失调、震颤和癫痫发作。这些研究表明,SELENOP在维持CNS结构和功能方面发挥重要作用,其缺失会导致严重的神经系统疾病[4]。
SELENOP基因的命名系统已经建立,以解决含糊不清和冲突的命名问题。该系统采用SELENO作为根符号,后面加上一个字母来表示不同的含硒蛋白。这种命名系统已得到人类基因命名委员会(HUGO Gene Nomenclature Committee)的批准,适用于所有脊椎动物的含硒蛋白基因[5]。
药物筛选研究表明,白藜芦醇是一种可以抑制肝脏SELENOP表达的物质。白藜芦醇是一种植物多酚,具有抗氧化和健康促进作用。在肝脏细胞中,白藜芦醇可以抑制SELENOP的表达,从而增加肝脏中的硒水平和细胞内含硒蛋白的表达。这表明,白藜芦醇可能通过调节SELENOP的表达来影响硒的代谢和生物学功能[6]。
SELENOP在肺泡巨噬细胞(AMs)中也表达。AMs是驻留在肺泡和气道腔表面的免疫细胞,参与清除细胞碎片、病原体和调节炎症反应。研究发现,SELENOP在AMs中表达,并与IFN27和APOC2等基因的表达相关。AMs的异质性和功能多样性在治疗呼吸道疾病中具有重要意义[7]。
在结直肠炎相关癌症(CAC)中,结肠上皮来源的SELENOP是抗氧化剂介导的保护作用的主要来源。SELENOP的缺失会导致氧化应激增加,进而增加基因组不稳定性和肿瘤发生的风险。SELENOP的表达水平与UC的严重程度和S100A8基因的表达水平呈负相关。因此,结肠SELENOP可以作为评估IBD患者硒水平和UC疾病严重程度的生物标志物,并有助于识别CAC高风险患者[8]。
SELENOP基因多态性与代谢综合征(MetS)及其组分相关。研究发现,血浆硒浓度与MetS呈U型相关,而SELENOP基因的rs7579多态性与MetS的患病风险增加相关。这些发现表明,SELENOP可能参与调节MetS的发生和发展,其基因多态性可能影响个体的MetS易感性[9]。
SELENOP缺失小鼠的神经系统表型对硒的供应敏感。研究发现,SELENOP缺失小鼠在足够的硒供应下会出现共济失调、震颤和癫痫发作等症状。硒的补充可以预防这些症状的发生。这些结果表明,SELENOP在维持神经系统的正常功能方面发挥重要作用,其缺失会导致神经系统疾病[10]。
综上所述,SELENOP是一种重要的含硒蛋白,在多种生物学过程中发挥作用,包括抗氧化防御、细胞生长和分化、炎症反应、以及甲状腺激素的合成和代谢。SELENOP的表达和功能与多种疾病的发生和发展相关,包括结直肠癌、肺癌、甲状腺疾病、CNS萎缩和共济失调、MetS等。SELENOP的研究有助于深入理解硒的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Pilat, Jennifer M, Brown, Rachel E, Chen, Zhengyi, Short, Sarah P, Williams, Christopher S. 2023. SELENOP modifies sporadic colorectal carcinogenesis and WNT signaling activity through LRP5/6 interactions. In The Journal of clinical investigation, 133, . doi:10.1172/JCI165988. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37166989/
2. Wang, Chengdi, Yu, Qiuxiao, Song, Tingting, Zhang, Li, Li, Weimin. 2022. The heterogeneous immune landscape between lung adenocarcinoma and squamous carcinoma revealed by single-cell RNA sequencing. In Signal transduction and targeted therapy, 7, 289. doi:10.1038/s41392-022-01130-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36008393/
3. Köhrle, Josef. 2023. Selenium, Iodine and Iron-Essential Trace Elements for Thyroid Hormone Synthesis and Metabolism. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms24043393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36834802/
4. Christen, Matthias, Högler, Sandra, Kleiter, Miriam, Jagannathan, Vidhya, Leeb, Tosso. 2021. Deletion of the SELENOP gene leads to CNS atrophy with cerebellar ataxia in dogs. In PLoS genetics, 17, e1009716. doi:10.1371/journal.pgen.1009716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34339417/
5. Gladyshev, Vadim N, Arnér, Elias S, Berry, Marla J, Whanger, Philip D, Zhang, Yan. 2016. Selenoprotein Gene Nomenclature. In The Journal of biological chemistry, 291, 24036-24040. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27645994/
6. Hackler, Julian, Demircan, Kamil, Chillon, Thilo Samson, Renko, Kostja, Schomburg, Lutz. 2022. High throughput drug screening identifies resveratrol as suppressor of hepatic SELENOP expression. In Redox biology, 59, 102592. doi:10.1016/j.redox.2022.102592. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36586222/
7. Li, Xin, Kolling, Fred W, Aridgides, Daniel, Ashare, Alix, Jakubzick, Claudia V. 2022. ScRNA-seq expression of IFI27 and APOC2 identifies four alveolar macrophage superclusters in healthy BALF. In Life science alliance, 5, . doi:10.26508/lsa.202201458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35820705/
8. Short, Sarah P, Pilat, Jennifer M, Barrett, Caitlyn W, Rosen, Michael J, Williams, Christopher S. 2021. Colonic Epithelial-Derived Selenoprotein P Is the Source for Antioxidant-Mediated Protection in Colitis-Associated Cancer. In Gastroenterology, 160, 1694-1708.e3. doi:10.1053/j.gastro.2020.12.059. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33388316/
9. Zhou, Li, Luo, Cheng, Yin, Jiawei, Tan, Aijun, Liu, Liegang. 2020. Diverse Associations of Plasma Selenium Concentrations and SELENOP Gene Polymorphism with Metabolic Syndrome and Its Components. In Oxidative medicine and cellular longevity, 2020, 5343014. doi:10.1155/2020/5343014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32377302/
10. Schweizer, Ulrich, Wirth, Eva K, Klopstock, Thomas, Köhrle, Josef, Schomburg, Lutz. 2022. Seizures, ataxia and parvalbumin-expressing interneurons respond to selenium supply in Selenop-deficient mice. In Redox biology, 57, 102490. doi:10.1016/j.redox.2022.102490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36182809/