Scd1基因,全称为Stearoyl-CoA Desaturase 1,是脂肪酸代谢网络中的关键酶,负责将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸。这一过程对于维持细胞膜的结构和功能至关重要,同时也影响脂质代谢、能量平衡和细胞信号传导等多种生理过程。Scd1的表达受多种因素的调控,包括激素、营养素和细胞内信号通路。Scd1在多种组织中表达,包括肝脏、脂肪组织和乳腺,并在这些组织中发挥重要的生理作用。
在哺乳动物生殖过程中,Scd1基因表达在卵母细胞生长和成熟过程中增加,支持卵母细胞健康生长[1]。Scd1缺乏会导致与减数分裂相关的基因表达失调,包括Sycp1、Sycp2、Sycp3、Rad51和Ddx4等,以及与卵母细胞生长和分化相关的基因表达失调,例如Nobox、Lhx8、Bmp15、Ybx2、Dppa3、Oct4和Sohlh1等。Scd1的缺失还导致卵母细胞成熟率降低、减数分裂进程受阻、DNA损伤以及损伤修复抑制。此外,Scd1的缺失还显著破坏了脂肪酸代谢基因的表达,包括Fasn、Srebp1和Acaca等,以及脂滴含量。因此,Scd1在卵母细胞维持和分化过程中发挥着重要作用。
FBW7是一种肿瘤抑制因子,通过靶向癌蛋白降解来发挥其功能。在胰腺癌中,FBW7的表达由于Ras-Raf-MEK-ERK通路的持续激活而降低,这通过在Thr205位点磷酸化FBW7来不稳定FBW7。FBW7通过c-Myc/TXNIP轴抑制葡萄糖代谢。FBW7下调的基因广泛参与氧化还原反应和脂质代谢[2]。FBW7调节脂质过氧化并促进铁死亡,这是一种非凋亡形式的细胞死亡。FBW7通过抑制核受体亚家族4组A成员1(NR4A1)的表达来抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD1)的表达。SCD1被报道可以抑制铁死亡和凋亡,这与FBW7和NR4A1的功能一致。FBW7通过激活铁死亡和凋亡增强了吉西他滨的细胞毒性作用。因此,FBW7-NRA41-SCD1轴可能在胰腺癌的综合治疗中发挥重要作用。
自噬是一种细胞内降解系统,可去除不必要的或功能失调的成分,并将其回收利用。脂质代谢和自噬之间存在相互调节。SCD1在癌症中发挥着重要作用,促进细胞增殖和转移。自噬在癌症中的作用更为复杂,因为它既可以保护免受癌症的发生,也可以促进肿瘤生长。越来越多的证据表明,自噬和脂质代谢是紧密相连的[3]。SCD1在癌症中既可以作为自噬诱导剂,也可以作为自噬抑制剂,这取决于癌症的异质性和可塑性。SCD1的研究有助于深入理解自噬和脂质代谢在癌症中的作用,为癌症的治疗提供新的思路和策略。
小檗碱(BBR)是一种从中国草药中提取的天然化合物,已被证明可有效减轻非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。SCD1介导肝脏中的脂质代谢。因此,我们假设SCD1介导了BBR对NAFLD的益处。在NAFLD患者和ob/ob小鼠的肝脏中,SCD1的表达增加。在C57BL/6J小鼠的高脂肪饮食(HFD)中评估了BBR对NAFLD的影响。在暴露于高葡萄糖和棕榈酸酯的HepG2和AML12细胞中也研究了BBR的影响。Oil red O染色用于检测甘油三酯(TG)水平。定量实时聚合酶链反应和Western blot用于检测目标基因的mRNA和蛋白质表达。SCD1启动子活性通过双荧光素酶报告基因测定。BBR减少了肝脏TG积累,并降低了肝脏SCD1和其他TG合成相关基因的表达,无论是在体内还是体外。SCD1表达的敲低模拟了BBR减少脂肪变性肝细胞中TG水平的作用,而SCD1的过表达则减弱了BBR的作用。机制上,BBR促进了HepG2细胞和HFD喂养小鼠肝脏中AMP激活的蛋白激酶(AMPK)和甾醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)的磷酸化。AMPK-SREBP-1c途径的激活和SCD1启动子(-920/-550)中甾醇调节元件(SRE)基序的激活是BBR诱导的SCD1抑制的原因。BBR通过激活AMPK-SREBP-1c-SCD1途径减少了肝脏TG合成并减轻了肝脏脂肪变性[4]。
综上所述,Scd1基因在哺乳动物生殖过程中发挥着重要作用,支持卵母细胞健康生长。Scd1的缺失会导致与减数分裂相关的基因表达失调,以及与卵母细胞生长和分化相关的基因表达失调,导致卵母细胞成熟率降低、减数分裂进程受阻、DNA损伤以及损伤修复抑制。Scd1的缺失还显著破坏了脂肪酸代谢基因的表达,以及脂滴含量。因此,Scd1在卵母细胞维持和分化过程中发挥着重要作用。此外,Scd1在胰腺癌中发挥着重要作用,通过FBW7-NRA41-SCD1轴同步调节细胞凋亡和铁死亡。SCD1在癌症中既可以作为自噬诱导剂,也可以作为自噬抑制剂,这取决于癌症的异质性和可塑性。SCD1的研究有助于深入理解自噬和脂质代谢在癌症中的作用,为癌症的治疗提供新的思路和策略。此外,SCD1在非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)中发挥着重要作用,通过AMPK-SREBP-1c-SCD1途径减少肝脏TG合成并减轻肝脏脂肪变性。
参考文献:
1. Niu, Huimin, An, Xuetong, Wang, Xinpei, Lei, Anmin, Luo, Jun. 2023. Dynamic role of Scd1 gene during mouse oocyte growth and maturation. In International journal of biological macromolecules, 247, 125307. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.125307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37315672/
2. Ye, Zeng, Zhuo, Qifeng, Hu, Qiangsheng, Yu, Xianjun, Ji, Shunrong. 2020. FBW7-NRA41-SCD1 axis synchronously regulates apoptosis and ferroptosis in pancreatic cancer cells. In Redox biology, 38, 101807. doi:10.1016/j.redox.2020.101807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33271455/
3. Ascenzi, Francesca, De Vitis, Claudia, Maugeri-Saccà, Marcello, Ciliberto, Gennaro, Mancini, Rita. 2021. SCD1, autophagy and cancer: implications for therapy. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 40, 265. doi:10.1186/s13046-021-02067-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34429143/
4. Zhu, Xiaopeng, Bian, Hua, Wang, Liu, Li, Xiaoying, Gao, Xin. 2019. Berberine attenuates nonalcoholic hepatic steatosis through the AMPK-SREBP-1c-SCD1 pathway. In Free radical biology & medicine, 141, 192-204. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2019.06.019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31226399/