S100a1基因编码的蛋白属于S100蛋白家族,是一类小分子钙结合蛋白。S100蛋白家族成员在细胞内钙信号传导和多种生理过程中发挥着重要作用。S100a1蛋白在心脏中尤其丰富,对心脏的功能和钙信号传导网络起着核心调节作用[7]。它通过与多种钙调节蛋白如SERCA2a、兰尼定受体、L型钙通道和Na+/Ca2+交换体相互作用,增强钙循环。S100a1蛋白不仅在能量平衡、肌丝滑动、肌丝钙敏感性、肌联蛋白-肌动蛋白相互作用、凋亡和心脏重塑等方面发挥着重要作用,还在血管舒张和血管生成中扮演着关键角色[7]。
在心脏中,S100a1蛋白的表达对维持心脏功能至关重要。研究发现,S100a1蛋白的表达在心脏衰竭时明显降低,而恢复S100a1蛋白的表达可以改善心脏衰竭的病理状态。例如,通过腺病毒介导的S100a1基因转移,可以使心肌细胞中的S100a1蛋白表达恢复正常,从而逆转心脏衰竭心肌的收缩功能障碍[4]。此外,S100a1基因转移还可以改善心脏衰竭心肌的钙处理能力,减少细胞内钠浓度,逆转胎儿基因表达,恢复能量供应[4]。
除了在心脏中的作用,S100a1蛋白还与糖尿病相关的心血管病变有关。糖尿病引起的内皮功能障碍是糖尿病相关心血管病变的中心事件,而S100a1蛋白的缺失与内皮功能障碍相关。研究发现,通过腺相关病毒介导的S100a1基因转移可以增强糖尿病大鼠的勃起功能,其机制可能是通过促进海绵体血管生成和VEGF-A/VEGFR2信号通路[2]。
S100a1基因治疗在心脏衰竭的治疗中具有巨大的潜力。研究表明,S100a1基因治疗可以改善心脏衰竭动物模型的收缩功能,减少心脏肥厚,并提高心脏β-肾上腺素能储备[5]。此外,S100a1基因治疗还可以改善心肌梗死后的心脏功能,维持心脏的收缩性能[5]。
尽管S100a1基因治疗在心脏衰竭的治疗中显示出良好的前景,但仍需进一步的研究来完善其治疗策略。未来的研究可以集中于提高基因转移的效率和安全性,以及优化基因治疗的表达水平。此外,还可以探索S100a1基因治疗与其他治疗方法的联合应用,以提高治疗效果。总之,S100a1基因治疗是一种有潜力的新型治疗方法,有望为心脏衰竭的治疗带来新的突破[1,3,5,6]。
参考文献:
1. Rohde, David, Brinks, Henriette, Ritterhoff, Julia, Ren, Shumei, Most, Patrick. 2010. S100A1 gene therapy for heart failure: a novel strategy on the verge of clinical trials. In Journal of molecular and cellular cardiology, 50, 777-84. doi:10.1016/j.yjmcc.2010.08.012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20732326/
2. Yu, Zhe, Zhang, Yan, Tang, Zhe, Wang, Tao, Liu, Jihong. 2019. Intracavernosal Adeno-Associated Virus-Mediated S100A1 Gene Transfer Enhances Erectile Function in Diabetic Rats by Promoting Cavernous Angiogenesis via VEGF-A/VEGFR2 Signaling. In The journal of sexual medicine, 16, 1344-1354. doi:10.1016/j.jsxm.2019.06.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31378707/
3. Ritterhoff, J, Most, P. 2012. Targeting S100A1 in heart failure. In Gene therapy, 19, 613-21. doi:10.1038/gt.2012.8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22336719/
4. Most, Patrick, Pleger, Sven T, Völkers, Mirko, Remppis, Andrew, Koch, Walter J. . Cardiac adenoviral S100A1 gene delivery rescues failing myocardium. In The Journal of clinical investigation, 114, 1550-63. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15578088/
5. Pleger, Sven T, Remppis, Andrew, Heidt, Beatrix, Koch, Walter J, Most, Patrick. 2005. S100A1 gene therapy preserves in vivo cardiac function after myocardial infarction. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 12, 1120-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16168714/
6. Most, Patrick, Raake, Philip, Weber, Christophe, Katus, Hugo A, Pleger, Sven T. . S100A1 gene therapy in small and large animals. In Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 963, 407-20. doi:10.1007/978-1-62703-230-8_25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23296625/
7. Duarte-Costa, S, Castro-Ferreira, R, Neves, J S, Leite-Moreira, A F. 2014. S100A1: a major player in cardiovascular performance. In Physiological research, 63, 669-81. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25157660/