Ncor1,也称为核受体共抑制因子1,是一种重要的转录共抑制因子。它通过连接染色质修饰酶和基因特异性转录因子,在基因表达调控中发挥关键作用。Ncor1与多种转录因子相互作用,包括核受体、FoxO家族、NFAT、ATF3和PPARγ等,参与调控多种生物学过程,包括血管平滑肌细胞的表型调节、代谢、炎症、细胞发育和癌症发生等。
在血管平滑肌细胞中,Ncor1通过三种不同的机制维持细胞的收缩表型,抑制动脉瘤的发生。首先,Ncor1缺陷导致FoxO3a的乙酰化增加,抑制Myocd的表达,从而下调收缩基因的表达。其次,Ncor1缺失导致NFAT5的去抑制,诱导Rgs1的表达,从而阻碍RhoA的激活。第三,Ncor1缺失通过去抑制ATF3增加Mmp12和Mmp13的表达,促进血管平滑肌细胞的降解表型[1]。此外,Ncor1在T细胞发育中也发挥重要作用。NCOR1的缺失导致胸腺细胞的存活率降低,影响T细胞的阳性选择和阴性选择[3]。
Ncor1在代谢性疾病中也发挥重要作用。Ncor1的缺失导致小鼠肝脏、骨骼肌和脂肪组织中葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性改善,胰岛素抵抗降低,脂肪量减少[2]。此外,Ncor1在B细胞发育中也发挥重要作用。Ncor1/2的缺失导致B细胞分化受限,pre-BCR信号减弱,STAT5依赖性转录增强,基因组完整性受损,促进B细胞转化[4]。
Ncor1在肾脏中也发挥重要作用。Ncor1的缺失导致小鼠血压升高,血管和肾脏损伤加重,钠和水潴留增加。Ncor1通过与矿物皮质激素受体(MR)相互作用,抑制MR的转录活性,从而调节ENaC的表达和钠的重吸收,最终影响血压[5]。
Ncor1在细胞重编程中也发挥重要作用。Ncor1通过与OCT4和c-MYC相互作用,抑制早期重编程阶段中MEFs特异性基因的表达,促进早期重编程的进展[6]。此外,Ncor1在胎盘发育中也发挥重要作用。Fgf/Erk信号通路抑制后,Erf与NCoR1/2相互作用,招募NCoR1/2到关键滋养层基因的启动子区域,抑制这些基因的表达,从而控制滋养层细胞的命运[7]。
综上所述,Ncor1是一种重要的转录共抑制因子,参与调控多种生物学过程,包括血管平滑肌细胞的表型调节、代谢、炎症、细胞发育和癌症发生等。Ncor1的研究有助于深入理解转录调控的机制和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Du, Lin-Juan, Sun, Jian-Yong, Zhang, Wu-Chang, Jia, Feng, Duan, Sheng-Zhong. 2022. NCOR1 maintains the homeostasis of vascular smooth muscle cells and protects against aortic aneurysm. In Cell death and differentiation, 30, 618-631. doi:10.1038/s41418-022-01065-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36151473/
2. Paluvai, Harikrishnareddy, Shanmukha, Kumar D, Tyedmers, Jens, Backs, Johannes. 2023. Insights into the function of HDAC3 and NCoR1/NCoR2 co-repressor complex in metabolic diseases. In Frontiers in molecular biosciences, 10, 1190094. doi:10.3389/fmolb.2023.1190094. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37674539/
3. Müller, Lena, Hainberger, Daniela, Stolz, Valentina, Ellmeier, Wilfried. 2018. NCOR1-a new player on the field of T cell development. In Journal of leukocyte biology, 104, 1061-1068. doi:10.1002/JLB.1RI0418-168R. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30117609/
4. Lee, Robin D, Knutson, Todd P, Munro, Sarah A, Jepsen, Kristen, Farrar, Michael A. 2022. Nuclear corepressors NCOR1/NCOR2 regulate B cell development, maintain genomic integrity and prevent transformation. In Nature immunology, 23, 1763-1776. doi:10.1038/s41590-022-01343-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36316474/
5. Sun, Ke, Wang, Yong-Li, Hou, Chen-Chen, Hao, Chuan-Ming, Duan, Sheng-Zhong. 2024. Collecting duct NCOR1 controls blood pressure by regulating mineralocorticoid receptor. In Journal of advanced research, 68, 75-87. doi:10.1016/j.jare.2024.02.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38341030/
6. Peñalosa-Ruiz, Georgina, Mulder, Klaas W, Veenstra, Gert Jan C. 2020. The corepressor NCOR1 and OCT4 facilitate early reprogramming by suppressing fibroblast gene expression. In PeerJ, 8, e8952. doi:10.7717/peerj.8952. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32351783/
7. Lackner, Andreas, Müller, Michael, Gamperl, Magdalena, Mechtler, Karl, Latos, Paulina A. 2023. The Fgf/Erf/NCoR1/2 repressive axis controls trophoblast cell fate. In Nature communications, 14, 2559. doi:10.1038/s41467-023-38101-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37137875/