Ruvbl2,也称为TIP49b或RuvB-like protein 2,是一种ATP酶,属于AAA+(ATPase associated with diverse cellular activities)超家族。Ruvbl2在多种细胞过程中发挥着重要作用,包括DNA修复、转录调控、染色质重塑和信号传导等。Ruvbl2与Ruvbl1形成异源六聚体环状结构,参与多种大分子复合物的组装,如INO80、SWR1和R2TP等。
Ruvbl2在DNA修复过程中起着重要作用。细菌DNA解旋酶RuvB蛋白是同源重组和DNA双链断裂修复的关键组成部分。研究发现,Ruvbl2是人类RuvB基因的第二个假定的同源物,与Ruvbl1蛋白有43%的相似性。Ruvbl2基因包含15个外显子和14个内含子,编码一个由463个氨基酸组成的蛋白质。Ruvbl2基因与人类CGB/LHB基因簇在19号染色体上的19q13.3区域物理相连。Ruvbl2在所有被检测的人类组织中普遍表达,在睾丸中表达更为强烈。Ruvbl2基因在染色体区域频繁扩增的乳腺癌中具有潜在的作用[2]。
Ruvbl2在转录调控中也发挥着重要作用。研究发现,Ruvbl2与RNA聚合酶II(Pol II)和多种转录因子共同占据启动子区域。Ruvbl2与未磷酸化的Pol II在染色质中相互作用,促进RPB1羧基末端结构域(CTD)聚集和转录起始。Ruvbl2的快速耗竭导致Pol II簇的数量减少,并抑制新生RNA合成。此外,将Ruvbl2锚定到活性启动子可以增强Pol II在启动子区域的聚集。许多与Ruvbl2-Pol II轴直接相关的靶基因是癌症的标志,并编码具有多种细胞功能的蛋白质。这些结果表明,Ruvbl2在调节核中Pol II簇的形成方面具有新兴的活性[1]。
Ruvbl2在肿瘤发生中也发挥着重要作用。研究发现,Ruvbl1和Ruvbl2在胰腺导管腺癌(PDAC)中表达上调,并且是MYC驱动的癌症中可药物治疗的脆弱点。Ruvbl1/2复合物是MYC建立致癌和免疫逃逸基因表达所必需的。抑制Ruvbl1的表达导致PDAC细胞停滞,并导致小鼠肿瘤完全消退,这先于免疫细胞浸润。这些数据表明,Ruvbl1/2复合物在MYC驱动的癌症中具有重要的核功能,为胰腺癌的免疫治疗提供了新的策略[3]。
Ruvbl2还与m6A RNA修饰相关。研究发现,RUVBL1和RUVBL2在YTHDF1高表达的结直肠癌中表达上调,并且是患者不良预后的独立预测因子。RUVBL1/2的缺失优先损害了YTHDF1高表达的结直肠癌细胞的生长。YTHDF1和RUVBL1/2形成了一个正反馈回路,以加速致癌翻译。YTHDF1与m6A修饰的RUVBL1/2 mRNA结合,促进翻译起始和蛋白质表达。RUVBL1/2的耗竭导致YTHDF1驱动的致癌翻译和新生蛋白质生物合成的停滞,导致增殖停滞和细胞凋亡。这些发现表明,RUVBL1/2是YTHDF1高表达结直肠癌中潜在的治疗靶点,可以抑制m6A依赖性致癌翻译和克服m6A失调[4]。
Ruvbl2还参与其他重要的生物学过程。研究发现,DHX34,一种调节无义介导的mRNA降解(NMD)的RNA解旋酶,直接与RUVBL1-RUVBL2在体外和细胞中相互作用。冷冻电镜揭示了DHX34在RUVBL2复合物中的N-末端诱导了广泛的变化,稳定了一个不结合核苷酸并因此下调复合物ATP水解的构象。使用ATP酶缺陷突变体,发现DHX34专门作用于RUVBL2亚基。这表明DHX34通过将RUVBL1-RUVBL2 ATP酶活性与启动NMD反应所需的因子组装耦合起来来发挥作用[5]。
此外,Ruvbl2还与ARF转录调控有关。研究发现,Ruvbl2是ARF转录的新抑制因子。过表达Ruvbl2降低了ARF的水平,而敲低Ruvbl2导致ARF水平显著升高。Ruvbl2以ARF依赖性方式下调p53的水平。机制上,Ruvbl2与ARF启动子的远端区域结合,从而抑制ARF转录。这些结果表明,Ruvbl2在调节ARF-p53通路中发挥着重要作用[6]。
Ruvbl2还与脂肪细胞分化有关。研究发现,在3T3-L1细胞分化的第5-7天,PPARγ、RUVBL2和Adiponectin的表达同时显著增加。PPARγ过表达或PPARγ激活剂促进了Adiponectin的转运和分泌,并上调了RUVBL2表达和AS160磷酸化。相反,RUVBL2敲低降低了Adiponectin的分泌。此外,PPARγ显著增强了RUVBL2启动子活性。这些数据表明,PPARγ通过转录激活RUVBL2的表达来促进Adiponectin的表达、聚合和分泌,从而加速3T3-L1细胞分化[7]。
综上所述,Ruvbl2是一种重要的ATP酶,参与多种细胞过程,包括DNA修复、转录调控、染色质重塑和信号传导等。Ruvbl2在肿瘤发生、m6A RNA修饰、NMD、ARF转录调控和脂肪细胞分化等方面发挥着重要作用。Ruvbl2的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Wang, Hui, Li, Boyuan, Zuo, Linyu, Deng, Wulan, Ji, Xiong. 2022. The transcriptional coactivator RUVBL2 regulates Pol II clustering with diverse transcription factors. In Nature communications, 13, 5703. doi:10.1038/s41467-022-33433-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36171202/
2. Parfait, B, Giovangrandi, Y, Asheuer, M, Vidaud, M, Bièche, I. . Human TIP49b/RUVBL2 gene: genomic structure, expression pattern, physical link to the human CGB/LHB gene cluster on chromosome 19q13.3. In Annales de genetique, 43, 69-74. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10998447/
3. Vogt, Markus, Dudvarski Stankovic, Nevenka, Cruz Garcia, Yiliam, Vos, Seychelle M, Wolf, Elmar. 2024. Targeting MYC effector functions in pancreatic cancer by inhibiting the ATPase RUVBL1/2. In Gut, 73, 1509-1528. doi:10.1136/gutjnl-2023-331519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38821858/
4. Chen, Danyu, Ji, Fenfen, Zhou, Qiming, Yu, Jun, Wong, Chi Chun. . RUVBL1/2 Blockade Targets YTHDF1 Activity to Suppress m6A-Dependent Oncogenic Translation and Colorectal Tumorigenesis. In Cancer research, 84, 2856-2872. doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-2081. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38900944/
5. López-Perrote, Andres, Hug, Nele, González-Corpas, Ana, Caceres, Javier F, Llorca, Oscar. 2020. Regulation of RUVBL1-RUVBL2 AAA-ATPases by the nonsense-mediated mRNA decay factor DHX34, as evidenced by Cryo-EM. In eLife, 9, . doi:10.7554/eLife.63042. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33205750/
6. Xie, Chongwei, Wang, Wenyu, Yang, Fan, Wu, Mian, Mei, Yide. 2012. RUVBL2 is a novel repressor of ARF transcription. In FEBS letters, 586, 435-41. doi:10.1016/j.febslet.2012.01.026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22285491/
7. Zhu, Daiyun, Xu, Le, Wei, Xuan, Li, Qinjin, Chen, Xiaodong. 2020. PPARγ enhanced Adiponectin polymerization and trafficking by promoting RUVBL2 expression during adipogenic differentiation. In Gene, 764, 145100. doi:10.1016/j.gene.2020.145100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32877748/