RPS14，也称为核糖体蛋白S14，是一种重要的核糖体蛋白基因。RPS14位于人类染色体5q33，编码一种参与核糖体生物合成的蛋白质。RPS14基因的长度为5.9 kb，包含5个外显子和4个内含子。研究表明，RPS14可能参与pre-RNA 18s的形成，这是一种中间RNA，用于形成核糖体的40S小亚基。RPS14的杂合性缺失（HI）会导致中间RNA水平（pre-RNA 30S/18SE/18S）发生改变，这在del(5q) MDS中可以发现。此外，RPS14杂合性缺失还会导致MDM2（双分钟小鼠E3泛素连接酶）-RP（核糖体蛋白）复合物的形成，该复合物阻止MDM2-p53相互作用，从而导致p53水平升高。这种升高会导致细胞周期阻滞、DNA修复受损、衰老和凋亡。RPS14杂合性缺失在MDS中已被观察到。此外，RPS14表达水平的改变还见于胶质瘤、结直肠癌、肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌和原发性骨髓纤维化[1]。

在植物中，RPS14基因也具有重要作用。例如，大豆中的一种地方品种对大豆疫霉菌具有广谱抗性，这种抗性由位于3号染色体短臂上的单个基因Rps14所赋予。大豆疫霉菌是大豆疫霉菌根和茎腐烂的病原体，可以通过部署抗P. sojae（Rps）基因来管理。研究表明，大豆地方品种PI 340,029携带对病原体的广谱抗性。通过分析PI 340,029与易感品种'Williams'的杂交F2群体，发现对P. sojae菌株1的抗性由单个基因Rps14所赋予，该基因最初通过群体分离分析（BSA）定位在3号染色体短臂上的4.5-cM区域内，随后通过F2群体的F3:4家族进一步缩小到1.48 cM区域，对应于Williams 82参考基因组（Wm82 v2.a1）中的229-kb。进一步分析表明，PI 340,029携带的广谱抗性完全归因于Rps14。对应于定义的Rps14区域的基因组序列在不同大豆品种中表现出剧烈的NBS-LRR基因拷贝数变异，范围从3到17个拷贝。Rps14的最终分离对于精确选择和部署该基因以保护大豆至关重要[2]。

RPS14的杂合性缺失与5q-综合征密切相关。5q-综合征是所有骨髓增生异常综合征中最具特征性的，近年来对其分子发病机制有了深入的了解。现在认为，由于核糖体基因RPS14（位于常见的缺失区域）的杂合性缺失引起的p53活化，可能是5q-综合征中红系缺陷的病因。通过大规模删除包含Rps14的Cd74-Nid67间隔，并使这些'5q-小鼠'与p53缺陷小鼠交配，生成了人类5q-综合征的小鼠模型。最近的证据表明，miR-145和miR-146a微RNA基因的杂合性缺失可能有助于5q-综合征中血小板增多。新兴的数据显示，p53突变可能在疾病进展中发挥作用[3]。

在马铃薯的线粒体基因组中，通过序列分析发现了L5核糖体蛋白基因（rpl5）和一个S14核糖体蛋白假基因。这两个基因被一个核苷酸隔开，并位于细胞色素b基因（cob）的上游，这种排列在拟南芥和油菜中也得到保守。rpl5基因具有完整的开放阅读框，而rps14位点则因五个核苷酸的重复而引入阅读框移码。通过cDNA序列分析研究了rpl5和假rps14的共转录本编辑情况。rpl5编码区域中的8个C残基被编辑成U，导致8个氨基酸变化，增加了马铃薯与其他RPL5多肽的同源性。有趣的是，rps14假基因序列在任何一个核苷酸位置都没有被编辑[4]。

RPS14基因在肝细胞癌（HCC）的发生发展中发挥重要作用。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染显著增加了HCC的风险，特别是在东亚地区。然而，只有一部分慢性HBV感染者会发展为HCC，这表明遗传因素在HCC发病机制中的作用。尽管全基因组关联研究（GWAS）已经确定了多个与HBV相关HCC易感性相关的单核苷酸多态性（SNP），但潜在的机制和因果遗传多态性仍然不清楚。为了解决这个问题，研究者开发了一种名为The Updated Integrative Functional Genomics Approach（TUIFGA）的方法，该方法结合了转录因子（TF）cistromics、ATAC-seq、DNAase-seq和1000个基因组项目的数据，以识别人类基因组中TF结合位点的癌症易感性SNP。使用TUIFGA，研究者发现位于RPS14的TF MAZ结合基序中的SNP rs13170300。RPS14 rs13170300与两个病例对照集的HCC风险显著相关，其中T等位基因为保护性等位基因（山东发现组：TT OR=0.60，95% CI=0.49-0.74，P=1.0×10-6；CT OR=0.69，95% CI=0.55-0.86，P=0.001；江苏验证组：TT OR=0.70，95% CI=0.56-0.87，P=0.001；CT OR=0.65，95% CI=0.53-0.82，P=1.6×10-4）。SNP rs13170300影响MAZ在RPS14启动子区域的结合，导致基因表达发生等位基因特异性改变。RPS14作为一种新的致癌基因在HCC中发挥作用，特别是通过激活AKT信号通路。这些发现为HBV相关HCC发展的功能遗传学提供了重要见解，并可能为癌症预防和新型治疗提供个性化的方法[5]。

在红细胞分化过程中，精氨酸代谢通过eIF5A的hypusination发挥作用。精氨酸的摄取及其代谢为多胺精胺控制HSPC的红系谱系分化，这是通过激活真核翻译起始因子5A（eIF5A）实现的。eIF5A的活性依赖于其hypusination，这是一种由精胺的氨基丁基部分与赖氨酸共价结合而成的翻译后修饰。值得注意的是，通过抑制脱氧hypusine合成酶来降低红系祖细胞中的hypusine合成，会抑制红细胞生成，但不会影响髓系细胞分化。蛋白质组学分析表明，线粒体翻译是hypusinated eIF5A的一个关键靶点，相应地，hypusine活性降低的祖细胞表现出氧化磷酸化的减少。这条受影响的途径对eIF5A调节的红系生成至关重要，因为在hypusine减少的条件下，干预措施增强了线粒体功能，部分挽救了人类红细胞生成。特别是，线粒体核糖体蛋白（RPs）的水平对hypusine的丧失特别敏感，我们发现，与5q缺失的骨髓增生异常综合征中RPS14杂合性缺失相关的无效红细胞生成与hypusinated eIF5A池的减少相关。此外，RPL11杂合性缺失的Diamond-Blackfan贫血患者以及RPL11下调的CD34+祖细胞在红系祖细胞中表现出明显的hypusination降低，伴随线粒体代谢的丧失。因此，eIF5A依赖的蛋白质合成调节人类红细胞生成，我们的数据揭示了RPs在HSPC中控制eIF5A hypusination的新作用，同步线粒体代谢与红系分化[6]。

在人类-中国仓鼠细胞杂交瘤中，RPS14基因的合成和整合到功能性核糖体中，这些杂交瘤含有人的5号染色体：人类RPS14基因是核糖体蛋白S14的结构基因。在中国仓鼠卵巢细胞中，RPS14基因（之前称为emtB）的突变使细胞对通常具有细胞毒性的蛋白质合成抑制剂emetine产生抗性。几项证据表明，中国仓鼠的RPS14基因是核糖体蛋白S14的结构基因，包括发现基因突变导致该蛋白质的电泳形式发生改变。一个人类基因可以互补CHO RPS14突变体的缺陷，并使它们对emetine敏感，该基因之前被定位于5号染色体的长臂上。从含有人的5号染色体并对emetine敏感的CHO Emtr X人类细胞杂交瘤中提取的核糖体蛋白的分析表明，存在正常的人类和改变的中国仓鼠形式的核糖体蛋白S14。人类染色体5、对emetine的敏感性以及人类形式的核糖体蛋白S14在杂交瘤中一致分离，证实了人类基因是这种蛋白质的结构基因。此外，结果表明，在种间细胞杂交瘤中，人类形式的S14要么比改变的中国仓鼠蛋白更有效地整合到功能性核糖体中，要么人类基因相对于相应的中国仓鼠基因过度表达[7]。

RPS14通过p53信号通路促进胶质瘤的发展和进展。胶质瘤是一种常见的原发性颅内脑部疾病，其发病率和死亡率呈上升趋势。越来越多的证据表明，核糖体蛋白S14（RPS14）参与细胞增殖和肿瘤进展。然而，RPS14在胶质瘤中的生物学功能和潜在机制仍然不清楚。研究发现，RPS14在胶质瘤中过表达。在功能丧失实验中，RPS14耗竭显著抑制了胶质瘤细胞的增殖、迁移，并促进了细胞凋亡。进一步研究表明，RPS14耗竭抑制了胶质瘤的体内肿瘤生长。此外，人磷酸化激酶组学分析和Western印迹分析表明，RPS14敲低对胶质瘤的影响可能与p53信号通路密切相关。进一步研究表明，加入p53抑制剂pifithrin-α（PFT-α）可以减弱RPS14敲低对细胞增殖和凋亡的影响。总之，这些发现表明，RPS14在胶质瘤进展中表现出促癌作用，并可能作为治疗胶质瘤的新的潜在治疗靶点[8]。

MMP9抑制通过抑制TGF-β途径增加RPS14缺陷型del(5q) MDS模型中的红细胞生成。del(5q)骨髓增生异常综合征（MDS）是一种独特的MDS亚型，与核糖体蛋白S14（RPS14）基因的缺失相关，导致巨幼细胞性贫血。本研究旨在通过使用rps14缺陷型斑马鱼模型进行体内药物筛选，以确定治疗del(5q) MDS患者的新型靶点。从斑马鱼模型中，研究者发现了分泌性明胶酶基质金属蛋白酶9（MMP9）。MMP9抑制剂显着改善了rps14缺陷型斑马鱼的红细胞生成缺陷。同样，MMP9抑制剂的治疗增加了RPS14敲低的人骨髓CD34+细胞中的集落形成单位-红细胞集落数量和CD71+红细胞数量。重要的是，研究者发现MMP9表达在RPS14缺陷型细胞中上调，由单核细胞趋化蛋白1介导。MMP9和RPS14的双重敲低增加了CD71+细胞数量，与RPS14单敲低相比，这表明MMP9表达的增加导致了RPS14缺陷型细胞中观察到的红细胞生成缺陷。此外，转化生长因子β（TGF-β）信号通路在RPS14敲低细胞中激活，使用SB431542（一种TGF-β抑制剂）治疗改善了RPS14缺陷型模型的缺陷红细胞生成。研究者发现，重组MMP9处理通过增加SMAD2/3磷酸化来减少CD71+细胞数量，这表明MMP9直接在RPS14缺陷型细胞中激活TGF-β信号通路。最后，研究者证实MMP9抑制剂降低了RPS14缺陷型细胞中的SMAD2/3磷酸化，以挽救红细胞生成缺陷。总之，这些研究结果支持了MMP9在del(5q) MDS发病机制中的新作用，并为MMP9抑制剂在del(5q) MDS治疗中的临床应用提供了可能性[9]。

骨髓增生异常综合征（MDS）是老年人的造血干细胞异质性疾病。贫血是主要症状，主要与骨髓中的红系发育不良相关。最近的研究进展揭示了红系发育不良的多种机制。红系发育不良被定义为骨髓中10%的红系发育不良细胞，在超过80%的早期MDS中发现。由于分化阻滞和凋亡，不成熟的红细胞积聚，成熟红细胞的数量减少。在具有红系发育不良的早期MDS中，在嗜碱性红细胞中发生的GATA-1红系转录因子的caspase依赖性切割导致最终成熟受损。根据起始遗传改变，特定的机制导致红系缺陷。在具有5q缺失的MDS中，核糖体蛋白基因RPS14的杂合性缺失通过诱导p53依赖的核糖体应激、细胞周期阻滞和凋亡，阻止不成熟红细胞向成熟红细胞的转变。最近的研究确定了p53-S100A8/9先天免疫通路的激活，该通路在红系发育不良中既内在又外在贡献。在环状铁粒幼细胞增生的MDS中，这是一种红系发育不良的范例，SF3B1剪接因子基因的独特突变在RNA水平上诱导多种改变，深刻地改变了基因表达模式。对具有红系发育不良的MDS的病理生理学的了解可能指导选择适当的治疗方法，例如，在具有del(5q)的MDS中使用来那度胺。需要更好地了解红系发育不良的机制，以治疗非del(5q) MDS中的贫血，特别是在一线治疗中红细胞生成刺激剂耐药的情况下[10]。

综上所述，RPS14基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括核糖体生物合成、细胞周期调控、凋亡、免疫反应和肿瘤发生。RPS14的杂合性缺失与多种疾病相关，包括MDS、胶质瘤和HCC。此外，RPS14基因的表达水平改变还与植物的抗病性相关。RPS14的研究不仅有助于深入理解核糖体生物合成和细胞周期调控的机制，还为治疗MDS、胶质瘤和HCC等疾病提供了新的思路和策略。