Rpa2，也称为复制蛋白A的32kDa亚基，是复制蛋白A（RPA）复合体中的一个重要成分。RPA是一个异源三聚体复合物，由RPA1、RPA2和RPA3三个亚基组成，主要功能是结合单链DNA，参与DNA复制和修复过程。RPA2在DNA复制叉的稳定和调控中起着关键作用，其异常表达或功能缺陷与多种疾病的发生发展密切相关。

RPA2在DNA复制叉的调控中发挥着重要作用。研究发现，染色盒蛋白同源物3（CBX3）与RPA2结合，并调节RPA2在停滞的复制叉上的保留。CBX3被RPA2招募到停滞的复制叉上，并抑制环指和WD重复结构域3（RFWD3）介导的复制重启。酪蛋白激酶2（CK2）激酶在丝氨酸-95位点上对CBX3进行磷酸化，增强了钙粘蛋白1（CDH1）介导的CBX3降解和RPA2在停滞复制叉上的动态变化，从而允许复制叉的重启。由于基因扩增或CK2抑制剂治疗导致的CBX3表达增加，使前列腺癌细胞对多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂敏感，并诱导复制应激和DNA损伤[1]。此外，RPA2在子宫内膜组织中的异常上调也与反复种植失败（RIF）患者的子宫内膜分化受损有关。RPA2在子宫内膜组织中显著上调，特别是在正常月经周期的增殖期。在子宫内膜基质细胞（HESC）的分化过程中，RPA2的表达下调。RPA2过表达通过抑制催乳素（PRL）和胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）的表达，损害了HESC的分化[2]。

RPA2的变异也被发现与端粒生物学紊乱（TBDs）的发生相关。研究发现，RPA2的单等位基因变异c.767A>G; Y256C与TBDs的临床表现和短端粒相关。虽然RPA2突变体不影响RPA的单链DNA结合和G-四链体展开特性，但突变体降低了RPA2与泛素连接酶RFWD3的结合亲和力，并降低了RPA的泛素化。使用工程敲入细胞系，发现RPA在端粒上的积累，这不会触发ATR激活，但会导致短和无功能的端粒。最终，两个患者在一部分血细胞中获得了体细胞遗传拯救事件，涉及POT1基因或TERT启动子，这些基因已知可以对抗端粒缩短的加速[3]。

RPA2在癌症的发生发展中起着重要作用。研究发现，RPA2在乳腺癌组织和细胞系中显著上调。RPA2的过表达在MCF7和MDA-MB-231细胞中促进了细胞增殖、粘附、迁移和侵袭，并诱导MCF7细胞的上皮-间质转化（EMT）。在MDA-MB-231细胞中敲除RPA2诱导细胞凋亡并抑制集落形成、EMT和侵袭。结合实验表明，多内分泌肿瘤1型（MEN1）肿瘤抑制基因产物menin与RPA2相互作用。RPA2的过表达抑制了menin-NF-κB p65复合物的形成，并抑制了menin对NF-κB调控基因表达的抑制作用，这些基因的表达有助于肿瘤进展。相反，RPA2的敲低促进了menin-p65复合物的形成，并抑制了NF-κB介导基因的表达。RPA2的表达是通过E2F1依赖性机制在MCF7和MDA-MB-231细胞中用NF-κB激活剂TNF-α或脂多糖（LPS）处理后诱导的。这些结果表明，RPA2依赖的肿瘤发生是通过缓解menin对NF-κB调控转录的抑制作用来增强NF-κB活性介导的[4]。

RPA2在植物中的功能也得到了研究。研究发现，拟南芥RPA2是一种保守的蛋白质，具有DNA复制和DNA修复结构域，是转录基因沉默（TGS）的一个新成分，对内源性小RNA的积累不是必需的。bru1、cmt3、ddm1、fas1、fas2、hda6、hog1、met1和rpa2突变体在分散的Athila/TSI转座子和转座子重复位点L5的TGS中受损，但与bru1、cmt3、ddm1、fas1、fas2、hda6、hog1和met1不同，rpa2和mom1突变体不影响5S衍生siRNA的积累。与BRU1、FAS1、FAS2和MOM1一样，RPA2对DNA甲基化不是必需的，rpa2、bru1、fas1和fas2突变体对DNA损伤剂MMS表现出超敏性，而mom1突变体则没有。这些结果表明，TGS机制在某些位点与DNA复制、修复或重组机制相协调，并强调了TGS途径的多样化[5]。

综上所述，RPA2在DNA复制、修复和转录基因沉默中发挥着重要作用。RPA2的异常表达或功能缺陷与多种疾病的发生发展密切相关，包括端粒生物学紊乱、反复种植失败、乳腺癌和植物转录基因沉默。RPA2的研究有助于深入理解DNA复制、修复和转录基因沉默的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。