Rnf2,也称为Ring1B或Ding,是环指蛋白家族的成员之一,属于E3泛素连接酶。Rnf2在细胞核中发挥重要作用,主要参与组蛋白H2A的单泛素化修饰,具体在赖氨酸119位点(H2AK119)进行修饰。这一修饰过程在细胞周期的调控、基因表达的调控以及细胞命运的维持中扮演着关键角色。
Rnf2是多梳抑制复合物1(PRC1)的重要组分,PRC1是一种维持基因转录抑制状态的蛋白质复合物。PRC1通过在特定基因的启动子区域沉积H2AK119ub1来抑制基因表达,从而维持细胞的特定表型。研究发现,Rnf2在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括胚胎发育、细胞增殖、分化和死亡等。
在胚胎发育过程中,Rnf2对于神经系统的发育至关重要。研究表明,Rnf2基因缺失会导致小鼠胚胎的神经管缺陷,表现为无脑儿或脑膨出等症状[1]。此外,Rnf2还在肠神经系统的发育中发挥重要作用,其缺失会导致肠道神经元的缺失,进而引起肠功能障碍[1]。
在肿瘤发生发展过程中,Rnf2也发挥着重要作用。研究表明,Rnf2在多种癌症中表达上调,包括肝癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和膀胱尿路上皮癌等[2]。Rnf2的过表达与这些癌症的发生、发展和临床特征密切相关。例如,在肝癌中,Rnf2通过抑制E-Cadherin的转录,促进上皮-间质转化(EMT)过程,从而促进肝癌的转移[3]。在乳腺癌中,Rnf2通过稳定雌激素受体α(ERα)蛋白,调节ERα的转录活性,进而影响乳腺癌的进展[4]。
Rnf2还参与Wnt信号通路的调控。研究发现,Rnf2能够促进TCF7L1蛋白的降解,从而调节Wnt信号通路的阈值、持续时间和终止[5]。TCF7L1是一种Wnt信号通路下游的转录因子,具有抑制Wnt信号通路的作用。Rnf2通过泛素化TCF7L1,促进其降解,从而解除对Wnt信号通路的抑制,促进Wnt信号通路的激活。
此外,Rnf2还与Shwachman-Diamond综合征(SDS)的发生发展密切相关。SDS是一种常染色体隐性遗传疾病,由SBDS基因突变引起。Rnf2与SBDS蛋白相互作用,并通过泛素化作用促进SBDS蛋白的降解[6]。SBDS蛋白在核糖体生物合成、核糖体RNA代谢、有丝分裂纺锤体的稳定性和细胞应激反应中发挥重要作用。Rnf2对SBDS蛋白的降解可能影响这些生物学过程,进而导致SDS的发生。
Rnf2还与p53和MDM2蛋白的稳定性调控相关。p53是一种重要的肿瘤抑制因子,其蛋白稳定性受到MDM2蛋白的调控。Rnf2能够直接与p53和MDM2蛋白结合,并通过泛素化作用促进p53的降解,同时抑制MDM2的降解[7]。Rnf2的过表达会导致p53蛋白水平的降低,进而影响p53介导的细胞凋亡过程。
在食管鳞状细胞癌(ESCC)中,Rnf2的表达水平下调。研究表明,Rnf2的下调与ESCC细胞对失巢凋亡的抵抗能力相关[8]。失巢凋亡是指细胞脱离细胞外基质后发生的细胞凋亡现象,是细胞死亡的一种重要形式。Rnf2的下调可能导致ESCC细胞对失巢凋亡的抵抗能力增强,从而促进ESCC的转移和侵袭。
在黑色素瘤的发生发展中,Rnf2发挥着双重作用。一方面,Rnf2通过单泛素化H2AK119,沉默TGFβ信号通路的负调控因子LTBP2,促进黑色素瘤的侵袭行为[9]。另一方面,Rnf2通过直接转录上调细胞周期调节因子CCND2,促进黑色素瘤细胞的增殖。此外,RNF2的磷酸化状态也影响其在黑色素瘤中的作用,磷酸化后的RNF2能够招募激活型组蛋白修饰因子,激活基因表达,进而影响黑色素瘤的进展。
综上所述,Rnf2是一种重要的E3泛素连接酶,参与组蛋白H2A的单泛质化修饰,在细胞周期的调控、基因表达的调控以及细胞命运的维持中发挥重要作用。Rnf2在胚胎发育、神经系统发育、肿瘤发生发展、Wnt信号通路调控、SDS的发生发展、p53和MDM2蛋白的稳定性调控、ESCC的转移和侵袭以及黑色素瘤的进展等方面发挥着重要作用。Rnf2的研究有助于深入理解表观遗传调控的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Feng, Gang, Sun, Yuhua. 2022. The Polycomb group gene rnf2 is essential for central and enteric neural system development in zebrafish. In Frontiers in neuroscience, 16, 960149. doi:10.3389/fnins.2022.960149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36117635/
2. Yan, Qi, Chen, Bang-Jie, Hu, Shuang, Chen, Li-Jian, Du, Jian. 2021. Emerging role of RNF2 in cancer: From bench to bedside. In Journal of cellular physiology, 236, 5453-5465. doi:10.1002/jcp.30260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33400276/
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6. Sera, Yukihiro, Sadoya, Miki, Ichinose, Takashi, Imanaka, Tsuneo, Yamaguchi, Masafumi. 2022. SBDS interacts with RNF2 and is degraded through RNF2-dependent ubiquitination. In Biochemical and biophysical research communications, 598, 119-123. doi:10.1016/j.bbrc.2022.02.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35158210/
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9. Rai, Kunal, Akdemir, Kadir C, Kwong, Lawrence N, Ernst, Jason, Chin, Lynda. 2015. Dual Roles of RNF2 in Melanoma Progression. In Cancer discovery, 5, 1314-27. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26450788/