RBL2，也称为p130，是一种重要的细胞周期调控因子，属于视网膜母细胞瘤（RB）家族蛋白。该家族蛋白通过抑制E2F转录因子活性，在细胞周期调控、细胞分化、发育和肿瘤抑制等方面发挥重要作用。RBL2在多种生物学过程中扮演关键角色，包括细胞周期调控、基因表达调控、DNA损伤修复和细胞凋亡等。

研究表明，RBL2在心脏对蒽环类药物化疗的敏感性方面发挥重要作用。蒽环类药物化疗可导致部分癌症患者出现心力衰竭。研究发现，RBL2缺失的小鼠心脏基础CDK2活性增加，对DOX诱导的心脏毒性更敏感，表现为心脏功能快速恶化、心脏质量丢失。RBL2缺失加剧了DOX诱导的线粒体损伤和心肌细胞凋亡。机制上，RBL2缺失增强了CDK2依赖性FOXO1的激活，导致促凋亡蛋白Bim上调。CDK2抑制使RBL2耗竭的心肌细胞对DOX的敏感性降低。在野生型心肌细胞中，DOX暴露以FOXO1依赖性方式诱导RBL2表达。重要的是，人类RBL2基因的rs17800727 G等位基因与儿童癌症幸存者的蒽环类药物心脏毒性降低相关[1]。

RBL2在癌症干细胞（CSCs）的形成和G0期进入/退出方面也发挥重要作用。研究发现，pRb/RBL2-E2F1/4-GCN5轴通过旁分泌机制调节CSCs的形成和G0期进入/退出。E2F1和E2F4诱导WNT配体表达（如WNT7A、WNT7B、WNT10A、WNT4），而pRb/RBL2减少WNT配体表达，从而调节CSCs的自我更新、化疗耐药性和侵袭性。GCN5作为CSCs的表观遗传调节因子，在WNT启动子和增强子上沉积H3K9ac。这些发现表明，E2F-GCN5-RB轴在多种癌症中控制旁分泌信号通路，这可能成为消除CSCs的治疗靶点[2]。

RBL2在伯基特淋巴瘤（BL）中也发挥重要作用。研究发现，RBL2/p130基因在BL细胞系和原发肿瘤中发生突变。在BL细胞系中重新引入功能性RBL2/p130，细胞生长得到控制。基因表达分析显示，RBL2/p130转染细胞中多个基因的表达发生改变，包括CGRRF1、RGS1、BTG1、TIA1和PCDHA2。在BL原发肿瘤中，这些基因的表达与BL细胞系中的表达相似。这些数据表明，RBL2/p130可能通过调节细胞生长和存活相关的基因表达，在BL的发生发展中发挥重要作用[3]。

RBL2突变与严重的神经发育障碍相关。研究发现，携带RBL2双等位基因预测性功能丧失（pLOF）变异的患者表现出广泛的神经和发育异常，包括全球发育迟缓、智力障碍、产后小头畸形、婴儿低肌张力、攻击性行为、刻板运动、癫痫和非特异性畸形特征。神经影像学特征包括大脑萎缩、白质体积丢失、胼胝体发育不全和小脑萎缩。在果蝇中，Drosophila Rbf功能丧失突变复现了携带RBL2变异的患者的一些特征，包括发育迟缓、头部和大脑形态改变、运动缺陷和睡眠紊乱。这些发现为理解RBL2相关的神经发育障碍的基因型-表型相关性提供了临床和实验基础，并表明通过基因治疗恢复RBL2表达可能有助于缓解RBL2 pLOF患者的部分症状[4][5]。

RBL2的乙酰化位点突变与乳腺癌风险增加相关。研究发现，K1083位点的突变损害了Rbl2的乙酰化潜能，可能导致Rbl2的功能失活。这些患者还表现出较差的生存结果，突出了该残基的预后意义。K1083乙酰化对于G1/S转换至关重要。此外，K1083位点的突变损害了与Cyc-D1/CDK4的结合，暴露了邻近的S1080、P1081、S1082和R1084残基，从而增强了加速磷酸化的可能性。这些发现突出了Rbl2基因口袋结构域中突变在乳腺癌中的重要性，并加强了K1083乙酰化是其磷酸化先决条件的假设[6]。

RBL2/p130的表达在乳腺癌中受到表观遗传调控。研究发现，与正常组织相比，肿瘤组织中Rbl2/p130的表达显著降低。Rbl2/p130的表达与年龄和疾病阶段相关，这表明其在肿瘤进展中的作用。在几乎所有疾病样本中都观察到异常的启动子甲基化，这与对照组样本存在显著差异。在Rbl2/p130启动子周围，包括TSS在内，观察到在-1、+3、+15和+75位点的过度甲基化。统计分析表明，Rbl2/p130的表达与肿瘤组织中的启动子甲基化呈负相关。这些结果反映了乳腺癌中Rbl2/p130表达的表观遗传调控，突出了Rbl2/p130启动子甲基化在乳腺癌发病机制中的重要性[7]。

RBL2/DREAM介导的Aurora激酶A/B通路抑制决定着p53野生型非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗响应和预后。研究发现，RBL2和AURKA/B通路基因的表达与p53野生型NSCLC患者的预后改善相关。敲低p53、RBL2或DREAM成分LIN37增加了AURKA/B通路基因的表达，并降低了NSCLC细胞对紫杉醇和辐射的毒性。相反，AURKA/B的药理学抑制或AURKA/B通路成分的敲低增加了NSCLC细胞对紫杉醇和IR的敏感性。这些结果表明，p53-RBL2-DREAM介导的AURKA/B通路抑制有助于肿瘤抑制、改善肿瘤治疗响应和p53野生型NSCLC患者的预后[8]。

PARP1介导的EP300募集到RBL2依赖性基因的启动子上。研究发现，RBL2沉默后，PARP1被募集到一组RBL2依赖性基因的启动子上，包括MAP2K6和MAPK3。RBL2沉默还恢复了PARP1转录。富集PARP1的基因启动子表现为组蛋白乙酰化增加，HDAC1被EP300取代。EP300激活PARP1/RBL2共调控基因的转录，但不激活仅由RBL2控制的基因。DNA是形成免疫沉淀的PARP1-EP300复合物所必需的，这表明PARP1使EP300结合成为可能，进而激活基因转录。值得注意的是，PARP1过表达无法克服RBL2对MAP2K6和MAPK3转录的抑制作用。这种相互依赖性在增殖的癌细胞中也观察到；RBL2的低丰度导致PARP1介导的EP300募集到MAP2K6和MAPK3基因的启动子上。这些结果表明，RBL2可能通过控制PARP1介导的EP300募集来间接调节某些基因的转录[9]。

RBL2双等位基因截断变异导致严重的运动和认知障碍，但没有DNA甲基化或端粒功能的异常证据。研究发现，RBL2/p130缺失的小鼠表现出胚胎死亡和异常的中枢神经系统（CNS）表型。先前的研究在小鼠和人类培养细胞中，将RBL2缺失与DNA甲基转移酶（DNMTs）的转录调控和端粒长度的控制相关联。本研究描述了三名携带双等位基因RBL2截断变异患者的表型，所有患者均出现婴儿低肌张力、严重的发育迟缓和微头畸形。未报告携带者或患者存在恶性肿瘤。本研究通过研究RBL2突变纤维母细胞，没有发现DNMTs表达异常，全基因组DNA的甲基化水平和特异性地，着丝粒周围重复和亚端粒区域的甲基化水平没有受到影响。RBL2-null纤维母细胞没有端粒重组异常延长。最后，观察到RBL2突变纤维母细胞的端粒逐渐缩短，并且随着连续培养的正常衰老发生。因此，本研究解决了关于RBL2在DNA甲基化和端粒长度调节中潜在的非冗余作用的疑问，并表明RBL2功能丧失变异在人类中导致严重的常染色体隐性神经发育障碍[10]。

综上所述，RBL2在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞周期调控、基因表达调控、DNA损伤修复和细胞凋亡等。RBL2在心脏对蒽环类药物化疗的敏感性、癌症干细胞形成、神经发育障碍、乳腺癌和肺癌等方面具有重要作用。RBL2的研究有助于深入理解细胞周期调控和肿瘤抑制的分子机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。