RanBP2,也称为Ran-binding protein 2或Nup358,是一种核孔蛋白,是核孔复合体的一个关键组分。RanBP2通过其多种功能(例如SUMO化、核质运输的调节)和亚细胞定位(例如在核膜、着丝粒、环状层中),参与了众多细胞过程。RANBP2的失调或突变会导致人类疾病的发生,例如急性坏死性脑病1型、癌症、神经退行性疾病,并且还与病毒感染有关。含有RANBP2基因的染色体区域具有高度动态性,具有高结构变异和重组事件,导致了RANBP2和GCC2蛋白结构域(RGPD)基因家族的出现,在类人猿进化过程中发生了多次基因的丧失/复制事件[1]。尽管RGPD同源性和进化过程中的维持表明它们可能赋予其宿主优势,但它们的功能仍然未知且研究不足。
在急性坏死性脑病1型(ANE1)中,RANBP2基因的错义突变与疾病的发生有关。ANE1是一种罕见的疾病,其特点是意识障碍的恶化,通常伴有局灶性神经功能障碍和癫痫发作。此外,双侧丘脑以及其他特征区域可见对称的多灶性脑病变,涉及灰质和白质。预后不一,死亡率高,大多数幸存者有持续的神经功能障碍。早期使用大剂量类固醇治疗与更好的结果相关,但诊断往往被忽视,导致治疗延迟[2]。
在COVID-19大流行期间,已报道许多由COVID-19引起的急性坏死性脑病(ANE)病例。ANE的特点是起病迅速,病程凶险,发病率和死亡率低。因此,临床医生需要警惕这种疾病,尤其是在流感病毒和COVID-19流行期间。作者总结了关于ANE的临床谱和治疗要点的研究,以提供对这种罕见但致命疾病的快速诊断和改善治疗的参考。ANE是一种脑实质的坏死性病变。已报道的病例主要有两种类型。一种是孤立和散发的ANE,主要是由病毒感染引起的,特别是流感和HHV-6病毒。另一种是家族性复发性ANE,由RANBP2基因突变引起。ANE患者进展迅速,预后非常差,急性脑功能障碍在病毒感染后几天内发生,需要入住重症监护室。临床医生仍然需要调查并找到解决ANE早期检测和治疗问题的方法[3]。
RANBP2基因的突变与急性坏死性脑病1型(ANE1)的发生有关。ANE1是一种罕见的情况,其中患者对病毒感染的反应中细胞因子产生急剧增加,并经历过度炎症、癫痫发作、昏迷和死亡率高。尽管如此,RANBP2及其与ANE1相关的突变如何导致病理变化仍然不清楚。越来越多的证据表明,RANBP2与不同的病毒相互作用以调节病毒感染。此外,RANBP2可能调节先天免疫反应途径。最近的研究结果表明,RANBP2可能是治疗的一个重要靶点,不仅在抑制ANE1驱动的细胞因子风暴方面,而且在对抗病毒感染引起的过度炎症方面[4]。
RANBP2基因的突变导致其与COX11的结合能力减弱。家族性急性坏死性脑病(ADANE)是由编码RANBP2的基因中的错义突变引起的,RANBP2是一种调节线粒体定位和功能的核孔蛋白。先前的研究发现,RANBP2与COX11结合并抑制其对己糖激酶1的抑制作用。为了进一步阐明ADANE中线粒体功能障碍,我们分析了突变型RANBP2与COX11之间的相互作用。我们从患者中提取cDNA,构建了包括RANBP2 c.1754C>T(ADANE中最常见的变异)的pGEX野生型或突变型载体。我们将载体转化到大肠杆菌感受态细胞中,使其表达GST-RANBP2重组蛋白,并进行RANBP2和COX11的pull-down实验。与野生型RANBP2相比,突变型RANBP2结合的COX11量显著减少。突变型RANBP2对COX11的结合能力减弱。这种变化是否确实降低了ATP的产生仍有待进一步探索[5]。
RANBP2基因的突变导致其与COX11的结合能力减弱。家族性急性坏死性脑病(ADANE)是由编码RANBP2的基因中的错义突变引起的,RANBP2是一种调节线粒体定位和功能的核孔蛋白。先前的研究发现,RANBP2与COX11结合并抑制其对己糖激酶1的抑制作用。为了进一步阐明ADANE中线粒体功能障碍,我们分析了突变型RANBP2与COX11之间的相互作用。我们从患者中提取cDNA,构建了包括RANBP2 c.1754C>T(ADANE中最常见的变异)的pGEX野生型或突变型载体。我们将载体转化到大肠杆菌感受态细胞中,使其表达GST-RANBP2重组蛋白,并进行RANBP2和COX11的pull-down实验。与野生型RANBP2相比,突变型RANBP2结合的COX11量显著减少。突变型RANBP2对COX11的结合能力减弱。这种变化是否确实降低了ATP的产生仍有待进一步探索[5]。
RANBP2是一种重要的核孔蛋白,参与调节核质运输、SUMO化和线粒体功能等多种细胞过程。RANBP2的失调或突变与多种人类疾病的发生有关,包括急性坏死性脑病1型、癌症、神经退行性疾病和病毒感染。RANBP2基因的突变导致其功能改变,例如与COX11的结合能力减弱,可能影响线粒体功能和能量代谢。此外,RANBP2还可能通过调节先天免疫反应途径影响病毒感染。因此,RANBP2是一个重要的治疗靶点,可以用于抑制ANE1驱动的细胞因子风暴和对抗病毒感染引起的过度炎症。未来需要进一步研究RANBP2的功能和其在疾病发生中的作用,以开发新的治疗策略和预防措施。
参考文献:
1. Desgraupes, Sophie, Etienne, Lucie, Arhel, Nathalie J. 2023. RANBP2 evolution and human disease. In FEBS letters, 597, 2519-2533. doi:10.1002/1873-3468.14749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37795679/
2. Levine, Jesse M, Ahsan, Nusrat, Ho, Eugenia, Santoro, Jonathan D. 2020. Genetic Acute Necrotizing Encephalopathy Associated with RANBP2: Clinical and Therapeutic Implications in Pediatrics. In Multiple sclerosis and related disorders, 43, 102194. doi:10.1016/j.msard.2020.102194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32426208/
3. Qin, Ningxiang, Wang, Jing, Peng, Xi, Wang, Liang. 2023. Pathogenesis and Management of Acute Necrotizing Encephalopathy. In Expert review of neurotherapeutics, 23, 641-650. doi:10.1080/14737175.2023.2224503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37309119/
4. Jiang, Jing, Wang, Yifan E, Palazzo, Alexander F, Shen, Qingtang. 2022. Roles of Nucleoporin RanBP2/Nup358 in Acute Necrotizing Encephalopathy Type 1 (ANE1) and Viral Infection. In International journal of molecular sciences, 23, . doi:10.3390/ijms23073548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35408907/
5. Shibata, Akiko, Kasai, Mariko, Hoshino, Ai, Tanaka, Teruyuki, Mizuguchi, Masashi. 2021. RANBP2 mutation causing autosomal dominant acute necrotizing encephalopathy attenuates its interaction with COX11. In Neuroscience letters, 763, 136173. doi:10.1016/j.neulet.2021.136173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34400285/