RAD51B基因编码的是一种蛋白质,这种蛋白质与RAD51C、RAD51D和XRCC2蛋白一起形成BCDX2复合体,在细胞中的同源重组(HR)过程中发挥关键作用。同源重组是细胞内DNA修复的一个重要机制,负责保护并重新启动受损的复制叉,修复染色体断裂,以及在减数分裂过程中交换遗传物质。RAD51B基因的突变与乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等癌症的发生密切相关,也与一种遗传性易感癌症的综合征——范可尼贫血有关[1]。这些基因突变会影响HR过程的效率,使得细胞在DNA损伤时更难以修复,从而增加癌症的风险。
在BRCA2肿瘤抑制蛋白的功能被广泛研究的同时,RAD51B蛋白的细胞功能尚未完全明了。然而,研究表明,RAD51B的基因敲除会导致生长缺陷、RAD51聚焦形成减少、染色体异常自发产生、对PARP抑制剂的敏感性增加以及复制叉缺陷[1]。这些发现表明RAD51B在维持基因组的稳定性中扮演了重要的角色。通过冷冻电子显微镜、AlphaFold2建模和结构蛋白质组学技术,研究者们确定了BCDX2复合体的结构,发现RAD51C-RAD51D-XRCC2模拟了三个RAD51原体在核蛋白丝中的排列,而RAD51B则表现出高度的动态性。进一步的生化分析和单分子分析表明,BCDX2能够刺激RAD51丝状体的核化和延伸,这对于重组DNA修复至关重要,并且这个过程依赖于RAD51B和RAD51C的偶联ATP酶活性[1]。
在化疗耐药性卵巢癌的全基因组特征研究中,发现RAD51B基因的断裂通常会导致肿瘤抑制功能的失活,这可能是化疗耐药性的一个重要驱动因素[2]。此外,RAD51B基因的单核苷酸多态性(SNPs)与垂体腺瘤的发生有关,其中rs2588809 TT基因型与女性患者中垂体腺瘤的发生风险增加相关[3]。这些研究结果表明,RAD51B基因不仅与癌症的发生有关,还可能影响癌症的治疗反应。
在多种癌症类型中,同源重组相关基因突变的发生率尚未得到充分研究。一项研究通过分析52,426个肿瘤的分子谱,发现HR-DDR基因突变在所有肿瘤谱系中的发生率并不一致,其中子宫内膜癌、胆管癌、膀胱癌和卵巢癌等癌症类型的HR-DDR基因突变率较高[4]。此外,BRCA1和BRCA2基因的胚系突变与乳腺癌和卵巢癌的风险显著相关,而其他HR基因如PALB2的突变也已被重新分类为癌症易感基因[5]。这些发现为探索HRD靶向治疗,包括PARP抑制剂、DNA损伤化疗药物以及新型ATR抑制剂等提供了方向。
在卵巢癌的流行病学研究中,研究者们估计了RAD51B、RAD51C和RAD51D基因有害突变对侵袭性上皮性卵巢癌的贡献。研究发现,在这些基因中,RAD51C和RAD51D突变的发生率更高,并且与卵巢癌的风险增加相关,这表明这两个基因可能是卵巢癌的易感基因,并可能被纳入常规临床遗传测试[6]。此外,全基因组分析发现,非编码区域的突变也涉及癌症相关基因,如RAD51B,这可能反映了肿瘤细胞的起源和表观遗传调控[7]。
最后,RAD51B基因的胚系突变也与胰腺导管腺癌(PDAC)的发生相关。研究发现,在PDAC患者中,RAD51B基因的胚系突变与HRD评分相关,这表明RAD51B可能是一个重要的遗传风险因素,并建议将其纳入HR-DDR通路的胚系测试中[8]。另外,一项研究揭示了长链非编码RNA(lncRNA)RAD51B-AS1在卵巢癌中的作用。RAD51B-AS1通过上调RAD51B的表达,促进卵巢癌细胞的增殖、转移和对失巢凋亡的抵抗,并激活Akt/Bcl-2信号通路,这表明RAD51B-AS1可能是卵巢癌诊断和治疗的潜在靶点[9]。此外,RAD51B融合的肉瘤表现出异质性的表型,这表明RAD51B融合可能与不同类型的肉瘤发生相关[10]。
综上所述,RAD51B基因在维持基因组稳定性、DNA修复以及癌症的发生和发展中发挥着重要作用。RAD51B的突变与多种癌症的发生相关,包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等。此外,RAD51B基因的SNPs和lncRNA表达也与癌症的发生和发展相关。这些发现为癌症的遗传易感性评估、治疗策略的开发以及预后预测提供了重要的参考价值。
参考文献:
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