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C57BL/6JCya-Ptprz1em1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称:
Ptprz1-flox
产品编号:
S-CKO-04616
品系背景:
C57BL/6JCya
小鼠资源库
* 使用本品系发表的文献需注明:Ptprz1-flox mice (Strain S-CKO-04616) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Ptprz1em1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-19283-Ptprz1-B6J-VA
产品编号
S-CKO-04616
基因名
Ptprz1
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Ptpz;Ptprz;RPTPz;PTPbeta;PTPzeta;DSD-1-PG;Rptpbeta;R-PTP-zeta
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:97816 Mice homozygous for targeted null mutations demonstrate an impaired ability to recover from inflamatory lesions of the CNS or gastric mucosa. Mice homozygous for a knock-out allele exhibit increased tactile and thermal nociception thresholds.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Ptprz1位于小鼠的6号染色体,采用基因编辑技术,通过高通量电转受精卵方式,获得Ptprz1基因条件性敲除小鼠,性成熟后取精子冻存。
Ptprz1-flox小鼠模型是由赛业生物(Cyagen)采用基因编辑技术构建的条件性敲除小鼠。Ptprz1基因位于小鼠6号染色体上,由30个外显子组成,其中ATG起始密码子在1号外显子,TAA终止密码子在30号外显子。条件性敲除区域(cKO区域)位于3号外显子和4号外显子之间,包含332个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Ptprz1基因功能的丧失。 Ptprz1-flox小鼠模型的构建过程包括将基因编辑技术生成的靶向载体注入受精卵。出生后的小鼠通过PCR和测序分析进行基因型鉴定,以确认是否成功敲除了目标基因。 此外,携带敲除等位基因的小鼠表现出对中枢神经系统炎症损伤和胃黏膜损伤的恢复能力受损。同时,这些小鼠对触觉和热痛觉的阈值有所提高。这些表型特征为研究Ptprz1基因在小鼠体内的功能提供了有价值的模型。 Ptprz1-flox小鼠模型可用于研究Ptprz1基因在小鼠体内的功能,特别是在中枢神经系统炎症损伤和胃黏膜损伤恢复能力以及痛觉敏感性方面的研究。此外,该模型还可用于探索Ptprz1基因在其他生物学过程中的作用。
基因研究概述
PTPRZ1,也称为蛋白酪氨酸磷酸酶受体ζ1,是一种在胚胎发育过程中高表达的V型跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶受体。该基因在成年后的表达受到限制,但在中枢神经系统中仍有较高水平的表达,特别是在影响少突胶质细胞存活和成熟的过程中[9]。PTPRZ1在多种癌症中表达显著上调,被认为是一个潜在的癌症驱动因子和治疗方法的目标。然而,在部分癌症类型中,PTPRZ1的低表达与不良预后相关,这表明在某些情况下,它可能充当肿瘤抑制基因。这些差异可能是由于我们对PTPRZ1信号传导和肿瘤微环境的理解有限。阐明涉及的信号通路将有助于其作为新型治疗目标或生物标志物的有效利用,以及适当治疗方法的开发。
在胶质瘤中,PTPRZ1的表达显著上调,并与不良预后相关。研究表明,PTPRZ1-MET融合基因与胶质瘤的进展有关,尤其是在低级别胶质瘤向高级别胶质瘤的转化过程中[1]。PTPRZ1-MET融合基因是MET抑制剂vebreltinib的靶点。然而,关于vebreltinib在更多胶质瘤患者中的疗效知之甚少。为了评估vebreltinib在治疗sGBM/IDH突变胶质母细胞瘤患者中的安全性和有效性,一项多中心、随机、开放标签的II/III期临床试验(ZM-FUGEN试验)正在进行中[1]。该试验计划招募84名sGBM或IDH突变胶质母细胞瘤患者,主要疗效终点为总生存期(OS),次要终点为无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。
通过研究188例sGBM的突变景观,研究发现PTPRZ1-MET融合基因与MET外显子14跳跃(METex14)和MET扩增等突变相关,且与预后较差相关[2]。进一步研究发现,METex14通过延长MET活性促进胶质瘤的进展。此外,还发现了一种MET激酶抑制剂PLB-1001,在临床前模型中对MET改变肿瘤细胞表现出显著的抑制作用,并且具有血脑屏障渗透性。PLB-1001在MET改变的化疗耐药胶质瘤患者中进行的I期临床试验中显示出部分疗效,且副作用较少,这表明了使用这种疗法精确治疗胶质瘤的潜在临床价值[2]。
基因融合在胶质瘤中代表了靶向治疗的机会,但一些治疗反应可能因治疗耐药性的发展而短暂。随着胶质瘤中基因融合检测的增加以及篮子试验的开展,已经确定了不同的融合表型,并为基于靶向激酶抑制剂的疗法铺平了道路。靶向NTRK融合被认为是迄今为止最成功的融合导向疗法,评估所有患者是否存在这些融合可能是有益的[3]。
在272例胶质瘤的RNA测序研究中,发现了一种新的、复发的PTPRZ1-MET融合转录本,仅在3级星形细胞瘤和sGBM中发现[4]。PTPRZ1-MET融合转录本与GBMs的IDH1突变状态无关。携带PTPRZ1-MET融合的sGBMs表现出PIK3CA信号通路相关基因的高表达,以及RB1或TP53功能抑制基因的低表达。PTPRZ1-MET融合的表达与EGFR过表达在sGBMs中是相互排斥的。在U87MG胶质母细胞瘤细胞系中,外源性表达PTPRZ1-MET融合增强了细胞的迁移和侵袭能力。临床研究表明,携带PTPRZ1-MET融合的GBM患者与不携带该融合的sGBM患者相比,生存期较差。
PTPRZ1还与外突触胶质细胞在皮质发育过程中的分子特征有关[5]。外突触胶质细胞优先表达与细胞外基质形成、迁移和干细胞特性相关的基因,包括PTPRZ1。这些分子特征与外突触胶质细胞的独特行为相关,包括STAT3信号通路对其细胞周期进展的必要性,以及它们广泛的增殖潜力。这些结果表明,外突触胶质细胞通过局部产生生长因子、增强生长因子信号传导和激活自我更新途径,直接支持亚室区,从而促进人类新皮层的发育和进化扩张。
PTPRZ1还与circRNA和miRNA在胶质瘤细胞生长和侵袭中的作用有关[6]。研究发现,circ-PTPRZ1是miR-1261的靶基因,miR-1261通过调节circ-PTPRZ1的表达抑制PAK1的激活。circ-PTPRZ1能够促进PAK1的表达,而miR-1261抑制circ-PTPRZ1的表达,从而抑制PAK1的激活。circ-PTPRZ1增强了细胞的增殖和侵袭能力,并抑制了细胞的凋亡;miR-1261具有相反的效果,并且能够终止circ-PTPRZ1的上述作用。
此外,PTPRZ1还与其他基因融合有关,如PTPRZ1-ETV1融合[7]。PTPRZ1-ETV1融合在胶质瘤中被发现,包括9例胶质母细胞瘤、1例间变型少突胶质细胞瘤和1例毛细胞星形细胞瘤。PTPRZ1-ETV1融合由PTPRZ1启动子和ETV1转录因子的高度保守DNA结合结构域组成,ETV1是ETS家族转录因子成员,在尤因肉瘤、前列腺癌和胃肠道间质肿瘤中已知的致癌驱动因子,但在胶质瘤中尚未发现。PTPRZ1和ETV1基因在肿瘤发生过程中均已知为致癌基因。PTPRZ1-ETV1融合可能代表了一种新型的胶质瘤治疗靶点。
PTPRZ1的基因敲除导致小鼠和斑马鱼的心脏形态发生缺陷[8]。在Ptprz1-/-小鼠中,超声心动图分析显示左心室扩张、射血分数和短轴缩短率下降,以及心脏血管生成增加,但没有心脏肥大的迹象。在斑马鱼中,ptprz1-/-敲除导致心脏标记物的表达失调、心率减慢和心脏形态发生缺陷,表现为心室扩张和收缩能力受损。选择性的PTPRZ1酪氨酸磷酸酶抑制剂对斑马鱼的心脏发育和功能产生了与ptprz1-/-斑马鱼类似的影响。该抑制剂对成年斑马鱼心脏的功能没有影响,这与人类细胞图谱中显示的成年人心脏中PTPRZ1表达非常低或可忽略不计的数据相符。然而,与动物模型一致,Ptprz1在人胎儿心脏的多种细胞类型中表达,如瓣膜细胞、成纤维细胞样细胞、心肌细胞和内皮细胞。这些数据表明,PTPRZ1以影响心脏功能的方式调节心脏形态发生,并支持了它可能参与先天性心脏病病理学的假设。
综上所述,PTPRZ1是一种在胚胎发育过程中高表达的V型跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶受体。PTPRZ1在多种癌症中表达显著上调,被认为是一个潜在的癌症驱动因子和治疗方法的目标。PTPRZ1-MET融合基因与胶质瘤的进展有关,尤其是在低级别胶质瘤向高级别胶质瘤的转化过程中。PTPRZ1还与circRNA和miRNA在胶质瘤细胞生长和侵袭中的作用有关。PTPRZ1的基因敲除导致小鼠和斑马鱼的心脏形态发生缺陷。PTPRZ1的研究有助于深入理解其生物学功能和在癌症发生中的作用,为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Bao, Zhaoshi, Li, Shouwei, Wang, Liang, Qiu, Xiaoguang, Jiang, Tao. 2023. PTPRZ1-METFUsion GENe (ZM-FUGEN) trial: study protocol for a multicentric, randomized, open-label phase II/III trial. In Chinese neurosurgical journal, 9, 21. doi:10.1186/s41016-023-00329-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37443050/
2. Hu, Huimin, Mu, Quanhua, Bao, Zhaoshi, Wang, Jiguang, Jiang, Tao. 2018. Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor. In Cell, 175, 1665-1678.e18. doi:10.1016/j.cell.2018.09.038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30343896/
3. Kim, Peter L. . Targeting gene fusions in glioma. In Current opinion in neurology, 34, 840-847. doi:10.1097/WCO.0000000000000991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34766555/
4. Bao, Zhao-Shi, Chen, Hui-Min, Yang, Ming-Yu, Chen, Clark C, Jiang, Tao. 2014. RNA-seq of 272 gliomas revealed a novel, recurrent PTPRZ1-MET fusion transcript in secondary glioblastomas. In Genome research, 24, 1765-73. doi:10.1101/gr.165126.113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25135958/
5. Pollen, Alex A, Nowakowski, Tomasz J, Chen, Jiadong, West, Jay A, Kriegstein, Arnold R. . Molecular identity of human outer radial glia during cortical development. In Cell, 163, 55-67. doi:10.1016/j.cell.2015.09.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26406371/
6. Zhang, Feng, Mai, Shu-Rong, Cao, Fei-Peng, Cao, Can-Xian, Zhang, Liang. 2019. MiR-1261/circ-PTPRZ1/PAK1 pathway regulates glioma cell growth and invasion. In Human cell, 32, 540-547. doi:10.1007/s13577-019-00271-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31364003/
7. Matjašič, Alenka, Zupan, Andrej, Boštjančič, Emanuela, Popović, Mara, Kolenc, Danijela. 2019. A novel PTPRZ1-ETV1 fusion in gliomas. In Brain pathology (Zurich, Switzerland), 30, 226-234. doi:10.1111/bpa.12776. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31381204/
8. Katraki-Pavlou, Stamatiki, Kastana, Pinelopi, Bousis, Dimitris, Beis, Dimitris, Papadimitriou, Evangelia. 2021. Protein tyrosine phosphatase receptor-ζ1 deletion triggers defective heart morphogenesis in mice and zebrafish. In American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, 322, H8-H24. doi:10.1152/ajpheart.00400.2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34767486/
9. Papadimitriou, Evangelia, Kanellopoulou, Vasiliki K. 2023. Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Zeta 1 as a Potential Target in Cancer Therapy and Diagnosis. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms24098093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37175798/