PTPRZ1,也称为蛋白酪氨酸磷酸酶受体ζ1,是一种在胚胎发育过程中高表达的V型跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶受体。该基因在成年后的表达受到限制,但在中枢神经系统中仍有较高水平的表达,特别是在影响少突胶质细胞存活和成熟的过程中[9]。PTPRZ1在多种癌症中表达显著上调,被认为是一个潜在的癌症驱动因子和治疗方法的目标。然而,在部分癌症类型中,PTPRZ1的低表达与不良预后相关,这表明在某些情况下,它可能充当肿瘤抑制基因。这些差异可能是由于我们对PTPRZ1信号传导和肿瘤微环境的理解有限。阐明涉及的信号通路将有助于其作为新型治疗目标或生物标志物的有效利用,以及适当治疗方法的开发。
在胶质瘤中,PTPRZ1的表达显著上调,并与不良预后相关。研究表明,PTPRZ1-MET融合基因与胶质瘤的进展有关,尤其是在低级别胶质瘤向高级别胶质瘤的转化过程中[1]。PTPRZ1-MET融合基因是MET抑制剂vebreltinib的靶点。然而,关于vebreltinib在更多胶质瘤患者中的疗效知之甚少。为了评估vebreltinib在治疗sGBM/IDH突变胶质母细胞瘤患者中的安全性和有效性,一项多中心、随机、开放标签的II/III期临床试验(ZM-FUGEN试验)正在进行中[1]。该试验计划招募84名sGBM或IDH突变胶质母细胞瘤患者,主要疗效终点为总生存期(OS),次要终点为无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。
通过研究188例sGBM的突变景观,研究发现PTPRZ1-MET融合基因与MET外显子14跳跃(METex14)和MET扩增等突变相关,且与预后较差相关[2]。进一步研究发现,METex14通过延长MET活性促进胶质瘤的进展。此外,还发现了一种MET激酶抑制剂PLB-1001,在临床前模型中对MET改变肿瘤细胞表现出显著的抑制作用,并且具有血脑屏障渗透性。PLB-1001在MET改变的化疗耐药胶质瘤患者中进行的I期临床试验中显示出部分疗效,且副作用较少,这表明了使用这种疗法精确治疗胶质瘤的潜在临床价值[2]。
基因融合在胶质瘤中代表了靶向治疗的机会,但一些治疗反应可能因治疗耐药性的发展而短暂。随着胶质瘤中基因融合检测的增加以及篮子试验的开展,已经确定了不同的融合表型,并为基于靶向激酶抑制剂的疗法铺平了道路。靶向NTRK融合被认为是迄今为止最成功的融合导向疗法,评估所有患者是否存在这些融合可能是有益的[3]。
在272例胶质瘤的RNA测序研究中,发现了一种新的、复发的PTPRZ1-MET融合转录本,仅在3级星形细胞瘤和sGBM中发现[4]。PTPRZ1-MET融合转录本与GBMs的IDH1突变状态无关。携带PTPRZ1-MET融合的sGBMs表现出PIK3CA信号通路相关基因的高表达,以及RB1或TP53功能抑制基因的低表达。PTPRZ1-MET融合的表达与EGFR过表达在sGBMs中是相互排斥的。在U87MG胶质母细胞瘤细胞系中,外源性表达PTPRZ1-MET融合增强了细胞的迁移和侵袭能力。临床研究表明,携带PTPRZ1-MET融合的GBM患者与不携带该融合的sGBM患者相比,生存期较差。
PTPRZ1还与外突触胶质细胞在皮质发育过程中的分子特征有关[5]。外突触胶质细胞优先表达与细胞外基质形成、迁移和干细胞特性相关的基因,包括PTPRZ1。这些分子特征与外突触胶质细胞的独特行为相关,包括STAT3信号通路对其细胞周期进展的必要性,以及它们广泛的增殖潜力。这些结果表明,外突触胶质细胞通过局部产生生长因子、增强生长因子信号传导和激活自我更新途径,直接支持亚室区,从而促进人类新皮层的发育和进化扩张。
PTPRZ1还与circRNA和miRNA在胶质瘤细胞生长和侵袭中的作用有关[6]。研究发现,circ-PTPRZ1是miR-1261的靶基因,miR-1261通过调节circ-PTPRZ1的表达抑制PAK1的激活。circ-PTPRZ1能够促进PAK1的表达,而miR-1261抑制circ-PTPRZ1的表达,从而抑制PAK1的激活。circ-PTPRZ1增强了细胞的增殖和侵袭能力,并抑制了细胞的凋亡;miR-1261具有相反的效果,并且能够终止circ-PTPRZ1的上述作用。
此外,PTPRZ1还与其他基因融合有关,如PTPRZ1-ETV1融合[7]。PTPRZ1-ETV1融合在胶质瘤中被发现,包括9例胶质母细胞瘤、1例间变型少突胶质细胞瘤和1例毛细胞星形细胞瘤。PTPRZ1-ETV1融合由PTPRZ1启动子和ETV1转录因子的高度保守DNA结合结构域组成,ETV1是ETS家族转录因子成员,在尤因肉瘤、前列腺癌和胃肠道间质肿瘤中已知的致癌驱动因子,但在胶质瘤中尚未发现。PTPRZ1和ETV1基因在肿瘤发生过程中均已知为致癌基因。PTPRZ1-ETV1融合可能代表了一种新型的胶质瘤治疗靶点。
PTPRZ1的基因敲除导致小鼠和斑马鱼的心脏形态发生缺陷[8]。在Ptprz1-/-小鼠中,超声心动图分析显示左心室扩张、射血分数和短轴缩短率下降,以及心脏血管生成增加,但没有心脏肥大的迹象。在斑马鱼中,ptprz1-/-敲除导致心脏标记物的表达失调、心率减慢和心脏形态发生缺陷,表现为心室扩张和收缩能力受损。选择性的PTPRZ1酪氨酸磷酸酶抑制剂对斑马鱼的心脏发育和功能产生了与ptprz1-/-斑马鱼类似的影响。该抑制剂对成年斑马鱼心脏的功能没有影响,这与人类细胞图谱中显示的成年人心脏中PTPRZ1表达非常低或可忽略不计的数据相符。然而,与动物模型一致,Ptprz1在人胎儿心脏的多种细胞类型中表达,如瓣膜细胞、成纤维细胞样细胞、心肌细胞和内皮细胞。这些数据表明,PTPRZ1以影响心脏功能的方式调节心脏形态发生,并支持了它可能参与先天性心脏病病理学的假设。
综上所述,PTPRZ1是一种在胚胎发育过程中高表达的V型跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶受体。PTPRZ1在多种癌症中表达显著上调,被认为是一个潜在的癌症驱动因子和治疗方法的目标。PTPRZ1-MET融合基因与胶质瘤的进展有关,尤其是在低级别胶质瘤向高级别胶质瘤的转化过程中。PTPRZ1还与circRNA和miRNA在胶质瘤细胞生长和侵袭中的作用有关。PTPRZ1的基因敲除导致小鼠和斑马鱼的心脏形态发生缺陷。PTPRZ1的研究有助于深入理解其生物学功能和在癌症发生中的作用,为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Bao, Zhaoshi, Li, Shouwei, Wang, Liang, Qiu, Xiaoguang, Jiang, Tao. 2023. PTPRZ1-METFUsion GENe (ZM-FUGEN) trial: study protocol for a multicentric, randomized, open-label phase II/III trial. In Chinese neurosurgical journal, 9, 21. doi:10.1186/s41016-023-00329-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37443050/
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8. Katraki-Pavlou, Stamatiki, Kastana, Pinelopi, Bousis, Dimitris, Beis, Dimitris, Papadimitriou, Evangelia. 2021. Protein tyrosine phosphatase receptor-ζ1 deletion triggers defective heart morphogenesis in mice and zebrafish. In American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, 322, H8-H24. doi:10.1152/ajpheart.00400.2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34767486/
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