PCDHA9(Protocadherin alpha 9)是一种细胞粘附蛋白,属于原钙粘蛋白家族,该家族成员在细胞识别、信号转导和细胞间通讯中发挥着重要作用。PCDHA9蛋白的表达模式表明其在神经系统发育和维持中具有关键作用。在成年小鼠中,PCDHA9主要在心脏和肾脏中表达,而在胚胎发育过程中,其在肠道的表达逐渐增加。PCDHA9的基因突变与多种疾病相关,包括进行性肌肉萎缩、运动神经元损伤和神经行为异常等。
研究报道了PCDHA9基因突变与肌萎缩侧索硬化症(ALS)的关联。在中国ALS患者中,发现了一个同质异构的PCDHA9基因突变(p.L700P),该突变导致小鼠出现进行性脊髓运动神经元丢失、肌肉萎缩和神经肌肉接头的结构/功能异常,最终导致瘫痪和早期死亡。研究发现,PCDHA9基因突变导致衰老脊髓中FAK和PYK2的异常激活,以及运动神经元中NKA-α1表达的大幅降低。单核多组学分析揭示了衰老突变小鼠中涉及细胞粘附、离子转运、突触组织和神经元存活的信号传导紊乱。这些结果提示PCDHA9可能是ALS的候选基因,并为该疾病的发病机制提供了见解[1]。
PCDHA9基因突变还与赫施普龙病(HSCR)相关。通过全外显子测序,在中国HSCR患者中发现了一个新的PCDHA9基因突变。免疫组织化学分析显示,PCDHA9在人结肠组织的肌间神经丛中主要表达。在胚胎发育过程中,PCDHA9在E10.5-12.5期间主要在胃中表达,而在肠道中很少见,随后在E13.5时在肠道粘膜中明显表达,并在E14.5时在肠道肌层和粘膜中广泛表达。此外,PCDHA9在SH-SY5Y细胞系中的下调促进了增殖和迁移率,但抑制了凋亡率。这些发现表明PCDHA9可能与HSCR相关,并且聚集的原钙粘蛋白(Pcdhs)可能参与肠神经系统(ENS)的发育[2]。
PCDHA9基因也参与了男性生殖细胞的发育和功能。研究发现,microRNA-23a/b-3p直接靶向PCDHA9基因,并通过调节其表达水平影响男性生育能力。在精子中,PCDHA9的表达水平与精子质量相关,提示其在精子发生和男性生殖细胞功能中的重要作用[3]。
此外,PCDHA9基因突变还与先天性心脏病(CHD)相关,特别是与左心发育不良综合征(HLHS)相关。通过小鼠正向遗传学,研究人员发现了HLHS突变小鼠,并确定了导致HLHS的基因。突变分析表明,HLHS具有多基因遗传特征,涉及多个染色体区域的基因突变。研究发现,PCDHA9基因突变在小鼠中增加了主动脉瓣异常的发病率,这是HLHS的典型缺陷之一。这些发现为HLHS的复杂遗传学提供了新的视角,并提示HLHS可能以组合的方式遗传[4]。
PCDHA9基因突变还与神经发育缺陷和神经行为异常相关。研究发现,PCDHA9基因突变导致小鼠出现微脑畸形、有丝分裂阻滞和细胞凋亡增加,从而导致皮质神经发生受损。转录组分析、DNA甲基化和Sap130 ChIPseq分析显示,PCDHA9基因突变导致与自闭症和认知障碍相关的基因失调。这些发现表明,PCDHA9基因突变可能通过细胞自主/非自主缺陷和表观遗传失调导致神经发育障碍[5]。
此外,PCDHA9基因的表达与心脏疾病相关。研究发现,Bex2基因敲除小鼠的肺组织中PCDHA9基因的表达水平升高。基因富集分析显示,PCDHA9基因参与PPAR信号通路、心肌收缩和细胞因子-细胞因子受体相互作用等生物学过程。这些发现提示PCDHA9基因可能参与了心脏疾病的发生和发展[6]。
综上所述,PCDHA9基因在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括神经系统发育、心脏发育和男性生殖细胞功能等。PCDHA9基因突变与多种疾病相关,包括肌萎缩侧索硬化症、赫施普龙病、先天性心脏病和神经发育障碍等。PCDHA9基因的研究有助于深入理解这些疾病的发病机制,并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1,2,3,4,5,6]。
参考文献:
1. Zhong, Jie, Wang, Chaodong, Zhang, Dan, Xu, Yanming, Xu, Zhiheng. 2024. PCDHA9 as a candidate gene for amyotrophic lateral sclerosis. In Nature communications, 15, 2189. doi:10.1038/s41467-024-46333-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38467605/
2. Shen, Qiyang, Zhang, Hua, Su, Yang, Xia, Yankai, Tang, Weibing. 2018. Identification of two novel PCDHA9 mutations associated with Hirschsprung's disease. In Gene, 658, 96-104. doi:10.1016/j.gene.2018.02.054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29477871/
3. Becker, Lea Simone, Al Smadi, Mohammad A, Koch, Hanna, Meese, Eckart, Abu-Halima, Masood. 2023. Towards a More Comprehensive Picture of the MicroRNA-23a/b-3p Impact on Impaired Male Fertility. In Biology, 12, . doi:10.3390/biology12060800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37372085/
4. Liu, Xiaoqin, Yagi, Hisato, Saeed, Shazina, Aronow, Bruce J, Lo, Cecilia W. 2017. The complex genetics of hypoplastic left heart syndrome. In Nature genetics, 49, 1152-1159. doi:10.1038/ng.3870. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28530678/
5. Wang, Jian, Jiang, Li, Shang, Zhenhua, Yuan, Dan, Cui, Xin. 2023. A Prognostic Model for Prostate Cancer Patients Based on Two DNA Damage Response Mutation-Related Immune Genes. In Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals, 39, 306-317. doi:10.1089/cbr.2023.0033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37610864/
6. Gabriel, George C, Yagi, Hisato, Tan, Tuantuan, Wu, Yijen L, Lo, Cecilia W. 2025. Mitotic block and epigenetic repression underlie neurodevelopmental defects and neurobehavioral deficits in congenital heart disease. In Nature communications, 16, 469. doi:10.1038/s41467-024-55741-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39774941/