Dicer1-flox 基因敲除小鼠

Dicer1基因编码一种RNA酶III内切核酸酶，它在microRNA（miRNA）的生物发生中发挥着关键作用。miRNA是一类小的调控RNA，负责转录后基因沉默，控制超过一半的人类蛋白质编码基因。Dicer1的缺陷会导致miRNA的失调，进而改变许多基因的表达。Dicer1综合征是一种由常染色体显性遗传的胚系突变引起的遗传性肿瘤易感性综合征，表现为良性和恶性肿瘤的集合。这种综合征代表了Knudson两击假说的非典型形式，其中携带DICER1致病胚系变异的个体获得第二个体细胞DICER1突变。这种体细胞突变似乎必须发生在五个热点密码子之一，并且可能有助于DICER1综合征家族中观察到的不完全外显率。在这种情况下，DICER1是半合子不足的，只需要一个删除即可，部分功能丧失对于肿瘤来说比完全丧失功能更有利。随着越来越多的数据出现，再次确认Dicer1在维持人体生理方面的关键作用，Dicer1很可能会成为一个越来越有吸引力的新型治疗策略的目标[2]。

Dicer1基因突变与多种内分泌肿瘤的发生、进展、细胞增殖、治疗反应和行为密切相关。文献综述表明，DICER1基因突变在甲状腺、甲状旁腺、垂体、松果体、内分泌胰腺、副神经节瘤、髓样、肾上腺皮质、卵巢和睾丸肿瘤中起着重要作用。尽管在过去几年里取得了重大进展，但为了完全理解DICER1突变的意义，还需要进行更多的工作[1]。

在甲状腺疾病中，DICER1基因的改变也得到了研究。尽管没有摘要可用，但研究表明，DICER1突变与甲状腺疾病的发生和发展密切相关。这些突变可能导致甲状腺滤泡结节性疾病和分化型甲状腺癌的发生，尤其是在婴幼儿中。此外，未分化甲状腺癌和甲状腺母细胞瘤也被认为是体细胞DICER1突变的潜在指标。了解这些表现应促使临床医生加快对这些肿瘤易感性综合征的遗传评估，并将这些患者归类为具有多器官恶性肿瘤高风险的人群[3]。

DICER1综合征是一种遗传性疾病，增加了不同类型良性和恶性肿瘤的风险。该综合征是由位于14号染色体长臂q32.13区域的DICER1基因突变引起的。DICER1综合征患者通常会出现胸膜肺母细胞瘤、多结节性甲状腺肿、卵巢支持-间质细胞瘤和其他类型的肿瘤。在35%的患有胸膜肺母细胞瘤的家族中，可能会观察到其他（且相对罕见）的恶性肿瘤，包括囊性肾瘤、甲状腺结节性增生、虹膜髓上皮瘤、葡萄状胚胎性横纹肌肉瘤、鼻腔上皮错构瘤、垂体母细胞瘤和/或松果体瘤。大型研究表明，DICER1相关肿瘤的变异很大。DICER1综合征与遗传性肿瘤易感性相关，以常染色体显性方式遗传。DICER1综合征的症状可能因人而异，即使在家族内部也是如此。携带致病突变的携带者的预防性筛查很复杂。随访是根据2016年国际胸膜肺母细胞瘤登记册的建议进行的[4]。

Sertoli-Leydig细胞瘤（SLCT）是一种罕见的肿瘤，发生在年轻女性中，其中60%与DICER1突变有关。这是第二篇发表的关于携带DICER1基因突变的SLCT患者的案例系列。DICER1综合征是一种罕见的遗传性肿瘤易感性综合征，影响卵巢等器官。我们使用这个案例系列来向读者介绍这种在妇科学中日益重要的疾病。我们报道了三位年轻女性，她们出现继发性闭经、多毛症、痤疮，其中一位还出现强直阵挛性惊厥。所有病例都有高睾酮水平，并在超声上出现附件肿块。在手术切除后，病理证实为SLCT，并进行了遗传检测。所有三位患者都有DICER1综合征，其中两位患者随后被发现有血缘关系。DICER1综合征在人群中的患病率估计为1/10,900，并伴有影响年轻女性的性索间质肿瘤。该论文描述了DICER1基因及其相关的肿瘤易感性综合征，以及用于临床实践的监测方案。它促进了关于早期临床遗传学在性索间质肿瘤及其相关咨询中的重要性以及困难的讨论。遗传检测和早期发现对于对高危器官进行有针对性的监测至关重要，尽管如此，目前还没有国际指导原则。这些病例突出了肿瘤对年轻患者的心理影响，并引发了对DICER1基因在植入前遗传学中是否应该包括的伦理讨论。DICER1综合征是一种罕见的但日益重要的儿科和青少年妇科学疾病，发表的病例报告和数据很少。这使得国际共识在管理和监测方面变得困难[5]。

DICER1综合征是一种罕见的遗传性疾病，使个体易患多种癌症。通过突变编码内切核酸酶Dicer的基因，DICER1综合征破坏了miRNA的生物发生和加工，随后破坏了基因表达的控制。自DICER1综合征首次描述以来，病例报告已经记录了DICER1基因的新发胚系突变以及改变Dicer蛋白功能的第二位点突变。在这里，我们回顾了DICER1基因中的突变、相应的蛋白质序列变化以及DICER1综合征的临床表现。讨论了未来研究的方向[6]。

DICER1综合征是一种高度多效性的肿瘤易感性综合征，在过去的10年里越来越被认识到。该综合征中的疾病是由基因DICER1的突变引起的，DICER1是一个高度保守的基因，对micro-ribonucleic acid（miRNA）的生物发生起着至关重要的作用，从而调节messenger RNA。通常，易感个体携带一个使DICER1的一个拷贝失活的遗传性胚系突变；在肿瘤中，一个非常特征性的第二个突变改变了另一个基因拷贝的功能。大约有20种错构瘤、增生或肿瘤性病变构成了DICER1综合征。大多数并不危及生命，但有一些是侵袭性恶性肿瘤。由于外显率通常很低，因此有许多未受影响的携带者；然而，临床上隐性的甲状腺结节和肺囊肿很常见。DICER1综合征中首先被认识的罕见儿童早期疾病，而其他疾病则影响青少年和成人。DICER1综合征的标志是一些罕见的肿瘤，包括胸膜肺母细胞瘤；囊性肾瘤；卵巢支持-间质细胞瘤；子宫颈、肾脏和大脑的肉瘤；垂体母细胞瘤；睫状体髓上皮瘤；以及鼻腔软骨样间质错构瘤。放射科医生通常是最先观察到这些不同表现的从业者，并在识别DICER1综合征方面发挥着主要作用[7]。

在最近的一项研究中，描述了一名33岁女性右侧甲状腺叶中一个35毫米大的MV-FTC的细胞学、组织学和分子表型，该女性有家族性多结节性甲状腺肿的家族史。肿瘤被包裹，在细胞数量和异型性方面非常不明显，但仍然显示出多个区域有包膜侵犯。对肿瘤DNA进行下一代分子筛选发现DICER1（p.D1709N）和MET（p.T1010I）的错义变异，但没有发现已建立的融合基因事件。在测序了胚系DNA后，DICER1突变被证实为体细胞突变，而MET变异则为组成性变异。患者目前状况良好，正在等待放射性碘治疗。这种MV-FTC与以前的出版物相呼应，表明这些肿瘤预后良好，主要发生在年轻女性中。此外，DICER1突变应该被认为是MV-FTC发生中的常见驱动事件[8]。

综上所述，Dicer1基因在维持人体生理和调控基因表达方面发挥着重要作用。DICER1基因突变与多种内分泌肿瘤和DICER1综合征的发生密切相关。这些突变可能导致miRNA的失调，进而改变许多基因的表达，影响肿瘤的发生和发展。了解DICER1基因的功能和突变机制，有助于深入理解肿瘤的发生机制，为肿瘤的早期诊断、治疗和预防提供新的思路和策略。