PSMC3是蛋白酶体中的一种ATP酶亚基,属于AAA+家族。蛋白酶体是一种多亚基复合物,负责降解细胞内受损、错误折叠或不再需要的蛋白质,维持蛋白质稳态。PSMC3/Rpt5在蛋白酶体中发挥重要作用,参与识别、结合、解折叠和转运蛋白质底物,使其能够被蛋白酶体降解。此外,PSMC3还与多种疾病相关,包括神经发育障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症和 infertility等。
PSMC3基因突变与神经发育障碍相关。在23例患有常染色体显性遗传性神经发育迟缓和智力障碍的杂合子患者中,发现了15种PSMC3基因的新发错义突变[1]。这些突变影响了PSMC3/Rpt5的功能,导致蛋白酶体功能障碍,进而引发神经毒性应激和蛋白质稳态失衡。此外,PSMC3突变还与I型干扰素(IFN)信号通路相关,导致患者T细胞中IFN信号通路的异常激活。这表明蛋白酶体功能障碍、I型IFN产生和神经发育之间存在潜在的联系,为神经发育障碍的发病机制提供了新的研究方向。
PSMC3基因在早期胚胎发育中也发挥着重要作用。小鼠Psmc3和Psmc4基因敲除后,小鼠在着床前死亡,表现出胚泡发育缺陷[2]。这表明Psmc3和Psmc4在早期胚胎发育中具有相似且不可或缺的作用。此外,PSMC3基因与lacunar stroke相关,在GWAS分析中,PSMC3基因位点与lacunar stroke相关[4]。这表明PSMC3基因在脑血管疾病的发生中也发挥着一定的作用。
PSMC3基因还与癌症相关。PARP7是一种核内半胱氨酸特异性单ADP-核糖基转移酶,通过修饰AP-1转录因子FRA1来促进肿瘤生长。PARP7抑制或ADP-核糖基化位点C97突变导致FRA1降解,促进IRF1和IRF3依赖性细胞凋亡[3]。此外,PSMC3基因还与well-being相关。在GWAS分析中,PSMC3基因位点与well-being相关,表明PSMC3基因在调节人类幸福度中发挥着一定的作用[5]。
综上所述,PSMC3基因是一种重要的蛋白酶体亚基,参与蛋白质降解和维持蛋白质稳态。PSMC3基因突变与多种疾病相关,包括神经发育障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症和 infertility等。此外,PSMC3基因还与well-being相关,表明其在调节人类幸福度中也发挥着一定的作用。因此,PSMC3基因的研究对于理解疾病发生机制和寻找治疗靶点具有重要意义。
参考文献:
1. Ebstein, Frédéric, Küry, Sébastien, Most, Victoria, Krüger, Elke, Bézieau, Stéphane. 2023. PSMC3 proteasome subunit variants are associated with neurodevelopmental delay and type I interferon production. In Science translational medicine, 15, eabo3189. doi:10.1126/scitranslmed.abo3189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37256937/
2. Sakao, Y, Kawai, T, Takeuchi, O, Takeda, K, Akira, S. . Mouse proteasomal ATPases Psmc3 and Psmc4: genomic organization and gene targeting. In Genomics, 67, 1-7. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10945464/
3. Manetsch, Patrick, Böhi, Flurina, Nowak, Kathrin, Leslie Pedrioli, Deena M, Hottiger, Michael O. 2023. PARP7-mediated ADP-ribosylation of FRA1 promotes cancer cell growth by repressing IRF1- and IRF3-dependent apoptosis. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 120, e2309047120. doi:10.1073/pnas.2309047120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38011562/
4. Traylor, Matthew, Persyn, Elodie, Tomppo, Liisa, Lewis, Cathryn M, Markus, Hugh S. 2021. Genetic basis of lacunar stroke: a pooled analysis of individual patient data and genome-wide association studies. In The Lancet. Neurology, 20, 351-361. doi:10.1016/S1474-4422(21)00031-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33773637/
5. Pyne, Tushar, Ghosh, Poulomi, Dhauria, Mrinmay, Sengupta, Mainak, Das, Madhusudan. 2021. Prioritization of human well-being spectrum related GWAS-SNVs using ENCODE-based web-tools predict interplay between PSMC3, ITIH4, and SERPINC1 genes in modulating well-being. In Journal of psychiatric research, 145, 92-101. doi:10.1016/j.jpsychires.2021.11.040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34883412/