基因Psmb1编码的是蛋白酶体β1亚基,是蛋白酶体这一大型蛋白质复合物中的一种。蛋白酶体负责降解细胞内的多数蛋白质,调节包括错误折叠或未折叠蛋白的清除、细胞周期控制、细胞凋亡在内的多种细胞过程。Psmb1在病毒免疫反应中起着重要作用,它作为一种负调节因子,能够抑制先天免疫反应。研究发现,Psmb1的敲低可以增强RNA病毒引起的细胞因子和趋化因子产生。而Psmb1的过表达则可以消除病毒诱导的干扰素刺激反应元件(ISRE)和干扰素β(IFNβ)启动子的活化。Psmb1通过促进IKK-ε的泛素化和降解,抑制了RIG-I样受体(RLR)和Toll样受体3(TLR3)信号通路的激活。在病毒感染后,Psmb1的表达水平会上升,并与IKK-ε相互作用,通过泛素-蛋白酶体系统促进IKK-ε的降解[1]。
Psmb1基因的变异会导致多种疾病,包括智力障碍、发育迟缓、小头症和身材矮小。研究发现,两个来自巴基斯坦近亲家庭的兄弟姐妹表现出智力障碍、发育迟缓和微头症的症状,这些症状与PSMB1基因中的p(Tyr103His)变异有关。这种变异削弱了PSMB1/β6和PSMA5/α5蛋白酶体亚基之间的相互作用,从而破坏了20S蛋白酶体复合物的稳定性。在人类SHSY5Y细胞中进行生化实验表明,p(Tyr103His)变异影响了PSMB1/β6的加工及其整合到蛋白酶体中,从而损害了蛋白酶体的活性。在斑马鱼中,psmb1基因的突变或敲低会导致小头症、小眼症和脑部大小减少,这表明PSMB1/β6的致病性变异是导致智力障碍、小头症和发育迟缓的隐性疾病的病因[2]。
Psmb1基因的变异还与强直性脊柱炎(AS)的发病风险有关。研究发现,PSMB1基因中的一个非同义单核苷酸多态性rs12717与AS显著相关。与GG/GC基因型相比,CC基因型的个体具有更高的发病风险。此外,PSMB1还调节受体活化剂核因子-κB(RANK)/RANK配体(RANKL)信号通路。与PSMB1-Ala11相比,疾病相关的PSMB1-Pro11变异通过降解IKK-β显著抑制了RANKL诱导的NF-κB通路,从而影响了破骨细胞的分化。这些结果表明,PSMB1基因的变异可能导致骨形成和吸收失衡,进而导致AS的发生[3]。
Psmb1基因的突变还与神经发育障碍有关。研究发现,PSMD11基因的突变与早期发病的神经发育障碍有关,这种障碍伴随着智力障碍、神经发育延迟和反复的肥胖。PSMD11的缺失功能变异导致26S蛋白酶体的组装受损,并导致持续的I型干扰素(IFN)基因表达特征,这是由整合应激反应(ISR)蛋白激酶R(PKR)介导的。这些数据表明,PSMD11是神经发育蛋白酶病相关基因家族的另一个成员,并为蛋白酶体的生物学在人类健康中的作用提供了新的见解[4]。
Psmb1基因的突变还与颅面畸形有关。研究发现,psmb1基因的突变会导致颅面软骨成熟和形态发生障碍。psmb1突变体表现出扁平的角下颌和较小的麦克尔氏软骨和腭骨软骨。角下颌的扁平化是由于软骨细胞的收敛扩展失败,以及下颌中软骨细胞数量减少,这是由于软骨细胞分化缺陷引起的。颅面肌肉和肌腱的形成也受到影响。psmb1突变体缺乏舌骨下颌肌,颅面肌腱缩短且组织结构紊乱。研究还发现,蛋白酶体在颅面发育中的功能有一个关键时期,即软骨细胞和肌肉分化的时期。在突变胚胎的sox10+细胞中过表达psmb1可以挽救软骨和肌腱的表型,但只能部分挽救肌肉的表型,这表明psmb1在颅面发育过程中既需要在组织自主性也需要在非自主性方面发挥作用[5]。
Psmb1基因还与原发性胆汁性胆管炎(PBC)的发病机制有关。通过生物信息学方法,研究人员筛选出了PSMA4、PSMA1、PSMB1和PSMA3这四个关键基因,它们在PBC中具有免疫学标志物的功能。这些基因的表达水平在PBC患者中显著低于健康人,这表明这些基因可能在PBC的发病机制中发挥作用[6]。
Psmb1基因的突变还与脂肪营养不良综合征(LS)有关。LS是一组临床和遗传异质性疾病,其特征是脂肪组织的丧失,通常与代谢并发症相关。到目前为止,已经发现超过30个基因与单基因形式的LS有关,但大多数基因的遗传机制仍然不清楚。Psmb1基因的突变可能导致LS的发生,但其具体的病理生理机制还有待进一步阐明[7]。
在脊椎动物中,Psmb1基因与其他两个基因PDCD2和TBP存在保守的基因连锁。研究发现,在所有已研究的脊椎动物中,PDCD2和TBP基因都是尾对尾排列的。在六个测试物种中,PSMB1基因位于TBP的头部或附近,但在斑马鱼中,这三个基因仍然是连锁的。此外,还发现了PDCD2基因5'-区域的一个三倍使用的基因连锁断点。比较分析揭示了假定的基质附着区域(MARs)的分布,这些区域可能影响基因连锁的保守性[8]。
Psmb1基因还与其他蛋白质的降解有关。研究发现,BCL-3蛋白的降解需要其与蛋白酶体亚基PSMB1的结合。BCL-3与PSMB1的结合对于其通过蛋白酶体的降解是必需的。确实,PSMB1耗竭的细胞在降解泛素化的BCL-3方面存在缺陷。BCL-3的N端部分包括13和26位赖氨酸,这些赖氨酸对于BCL-3的Lys(48)-连接的泛素化是必需的。此外,已知FBW7是一种E3连接酶,它可以泛素化GSK3磷酸化的各种底物,但它对于BCL-3的降解是非必需的。因此,这些数据定义了BCL-3的一个独特基序,该基序对于其招募到蛋白酶体是必需的,并确定了PSMB1是蛋白酶体介导的核和致癌性IκB蛋白降解的关键蛋白[9]。
Psmb1基因还与非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗有关。研究发现,PSMD2作为细胞周期网络中心的蛋白酶体亚基编码基因,与NSCLC患者的预后相关,并是NSCLC的独立预后因素。敲除PSMD2可以抑制NSCLC细胞的增殖,通过诱导细胞周期阻滞,显著增加细胞周期阻滞蛋白p21、p27的表达,并降低细胞周期驱动蛋白CDK4、CDK6、CCND1和CCNE1的表达。研究发现,硼替佐米与PSMD2的亲和力比已报道的靶点PSMB1和PSMB5更强。体外和体内实验表明,硼替佐米可以抑制具有不同驱动突变或酪氨酸激酶抑制剂耐药性的NSCLC细胞。这些结果表明,硼替佐米可以靶向PSMD2、PSMB1和PSMB5,抑制蛋白酶体对细胞周期检查点的降解,阻断NSCLC细胞的增殖,这可能是NSCLC患者的一种潜在选择药物[10]。
综上所述,Psmb1基因编码的蛋白酶体β1亚基在多种生物学过程中发挥着重要作用。Psmb1基因的突变与多种疾病的发生发展密切相关,包括先天免疫反应、智力障碍、发育迟缓、小头症、强直性脊柱炎、神经发育障碍、颅面畸形、原发性胆汁性胆管炎、脂肪营养不良综合征和非小细胞肺癌。Psmb1基因的研究有助于深入理解蛋白酶体在人类健康和疾病中的作用机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
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2. Ansar, Muhammad, Ebstein, Frédéric, Özkoç, Hayriye, Bachmann-Gagescu, Ruxandra, Antonarakis, Stylianos E. . Biallelic variants in PSMB1 encoding the proteasome subunit β6 cause impairment of proteasome function, microcephaly, intellectual disability, developmental delay and short stature. In Human molecular genetics, 29, 1132-1143. doi:10.1093/hmg/ddaa032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32129449/
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