PRPS1，即磷酸核糖焦磷酸合成酶1，是一种关键酶，它催化从底物：腺苷三磷酸（ATP）和核糖-5-磷酸（R5P）合成磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的过程，这是嘌呤和嘧啶核苷酸合成的从头合成途径中的第一步[1]。PRPS1基因的突变会导致一系列嘌呤代谢疾病，包括PRPS1超活性。常见的临床表型包括高尿酸血症和高尿酸尿症[1]。例如，一名24岁的中国女性患者，患有高尿酸血症、痛风和反复发热超过6年，并被诊断出患有高雄激素血症、胰岛素抵抗（IR）和多囊卵巢综合征（PCOS）。通过下一代测序（NGS）检测到患者及其父母存在一个新的错义突变，c.521(exon)G>T, p.(Gly174Val)，并通过Sanger测序进行确认。有趣的是，她的母亲也有相同的杂合子错义突变，但没有尿酸过多，这可以通过X染色体非随机失活现象来解释[1]。

PRPS1基因突变也与成人发病的复杂共济失调有关[2]。此外，PRPS1基因突变与多种人类疾病有关，包括糖尿病[3]。例如，最近发现的PRPS1基因新突变与糖尿病有关，扩大了PRPS1相关疾病的范围。PRPS1的过度表达导致PRPS-I超活性，导致嘌呤过度产生。具有PRPS-I超活性的患者表现出尿酸过度产生、低张力、共济失调、神经发育异常和后天性听力丧失。另一方面，活性降低导致X连锁非综合征性感觉神经性聋（DFNX-2）、夏科-马里-图斯病5型（CMTX5）和阿茨综合征，具体取决于PRS-I的残余活性。轻度PRS-I缺乏（DFNX-2）导致非综合征性进行性听力丧失，而中度PRS-I缺乏（CMTX5）和重度PRS-I缺乏（阿茨综合征）表现为周围或视神经病变、先天性进行性感觉神经性听力丧失和中枢神经系统受损。目前，通过S-腺苷蛋氨酸（SAM）补充进行嘌呤替代治疗，似乎可以改善阿茨综合征患者的情况[3]。

PRPS1基因突变还与肝脏肿瘤的生长有关。例如，受体酪氨酸激酶激活促进CK2介导的CLOCK S106磷酸化，随后导致CLOCK-BMAL1二聚体的解离和下游基因表达的抑制，在肝细胞癌（HCC）细胞中。此外，CLOCK S106磷酸化暴露其核输出信号，与Exportin1结合进行核输出。细胞质中的CLOCK使PRPS1/2 K29乙酰化，并阻止HSC70介导的和溶酶体依赖的PRPS1/2降解。稳定的PRPS1/2促进从头核苷酸合成和HCC细胞增殖以及肝脏肿瘤生长。此外，CLOCK S106磷酸化和PRPS1/2 K29乙酰化在人类HCC标本中呈正相关，并与HCC不良预后相关[4]。

PRPS1基因突变还与感觉神经性聋有关。例如，一个中国家庭中有X连锁的后天感觉神经性聋，通过突变筛选PRPS1基因，发现了4个不同的错义突变。这些突变导致磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶1活性的丧失，如通过结构分析和体外酶活性测定在患者的红细胞和成纤维细胞中所证明。通过原位杂交，我们证明了Prps1在小鼠前庭和耳蜗毛细胞中的表达，毛细胞中持续表达，在出生后螺旋神经节中表达[7]。

PRPS1基因突变还与X连锁非综合征性感觉神经性聋（DFNX-2）有关。例如，一个中国家庭中有X连锁的后天感觉神经性聋，通过突变筛选PRPS1基因，发现了4个不同的错义突变。这些突变导致磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶1活性的丧失，如通过结构分析和体外酶活性测定在患者的红细胞和成纤维细胞中所证明。通过原位杂交，我们证明了Prps1在小鼠前庭和耳蜗毛细胞中的表达，毛细胞中持续表达，在出生后螺旋神经节中表达[7]。

PRPS1基因突变还与夏科-马里-图斯病5型（CMTX5）有关。例如，一名日本CMTX5患者被发现有一个新的半合子突变c.82 G>C在PRPS1。尽管表现出典型的临床表现，但患者红细胞中测量的酶活性下降比之前报道的病例要轻[5]。

PRPS1基因突变还与X连锁非综合征性感觉神经性聋（DFNX-2）有关。例如，一名日本CMTX5患者被发现有一个新的半合子突变c.82 G>C在PRPS1。尽管表现出典型的临床表现，但患者红细胞中测量的酶活性下降比之前报道的病例要轻[5]。

PRPS1基因突变还与复发性急性淋巴细胞白血病（ALL）的基因组景观有关。例如，为了研究急性淋巴细胞白血病（ALL）复发的机制，我们对103例诊断-复发-种系三重进行了全基因组测序，并对16名患者中的208例连续样本进行了超深度测序。复发特异性体细胞改变富集在12个基因中，包括NR3C1、NR3C2、TP53、NT5C2、FPGS、CREBBP、MSH2、MSH6、PMS2、WHSC1、PRPS1和PRPS2，这些基因参与药物反应。它们的流行率在极早复发（诊断后<9个月）组为17%，在早复发（9-36个月）组为65%，在晚复发（>36个月）组为32%。在6例复发中观察到趋同进化，其中多个亚克隆在相同的药物耐药基因中携带突变，并通过单细胞测序在1例中证实。数学模型和突变谱分析表明，早期复发耐药性的获得通常是一个两步过程，其中持久性克隆在初始治疗中存活，并在治疗期间后来获得真正的耐药突变。相比之下，极早复发来自预先存在的耐药克隆。在早期和晚期复发中发现了两个新的复发特异性突变谱，其中一个是由体外药物暴露实验引起的硫嘌呤治疗引起的，但在2540例泛癌诊断样本和129例非ALL复发中未见。这些新型签名在27%的复发性ALL中检测到，并负责NT5C2、PRPS1、NR3C1和TP53中46%的获得性耐药突变[6]。

综上所述，PRPS1基因突变与多种疾病有关，包括高尿酸血症、痛风、共济失调、神经发育异常、听力丧失、肝脏肿瘤、X连锁非综合征性感觉神经性聋、夏科-马里-图斯病5型、复发性急性淋巴细胞白血病等。PRPS1基因突变导致PRS-I超活性或PRS-I活性降低，进而影响嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，导致多种疾病的发生。目前，通过S-腺苷蛋氨酸（SAM）补充进行嘌呤替代治疗，似乎可以改善PRPS1缺乏患者的情况，为PRPS1相关疾病的治疗提供了新的思路和策略。