PRKAR2B,即蛋白激酶A(PKA)依赖的cAMP调节亚基IIβ,是PKA复合体的一部分,该复合体在细胞信号传导中发挥着关键作用。PKA是一种广泛存在的丝氨酸/苏氨酸激酶,负责在细胞内调节多种生物学过程,包括能量代谢、细胞增殖、细胞凋亡和基因表达。PRKAR2B在PKA的活性调控中扮演着重要角色,通过与PKA的催化亚基结合,调节其激酶活性。
在精神分裂症患者中,抗精神病药物如氯氮平和奥氮平的使用与体重显著增加有关。研究表明,PRKAR2B基因可能参与能量代谢,并且与氯氮平对甘油三酯水平的影响相关。一项研究分析了PRKAR2B基因中的16个标签单核苷酸多态性(SNPs),发现携带rs9656135位点次要等位基因的患者体重平均增加了4.1%,而没有该等位基因的患者体重增加了3.4%。然而,这种关联在多重测试校正后并不显著。由于研究样本量有限,PRKAR2B在抗精神病药物引起的体重增加中的作用尚不清楚,但生物学证据表明PRKAR2B可能参与其中[1]。
在前列腺癌的研究中,PRKAR2B被发现是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中过度表达的基因。功能验证实验显示,PRKAR2B促进了CRPC细胞的增殖和侵袭,并抑制了CRPC细胞的凋亡。全基因组转录组学和GO富集分析表明,PRKAR2B主要加速细胞周期生物学过程,并调节了多个细胞周期基因,如CCNB1、MCM2、PLK1和AURKB。这些发现表明PRKAR2B在CRPC发展中发挥着致癌作用,并可能是未来研究和治疗CRPC的潜在靶点[2]。
此外,PRKAR2B还在睡眠-觉醒周期的调节中发挥作用。研究通过生成40个基因敲除小鼠系,发现PRKAR2B是睡眠控制基因之一。PRKAR2B在兴奋性突触后定位的唤醒促进作用抵消了PP1-钙调神经磷酸酶的睡眠促进作用,表明PKA和PP1-钙调神经磷酸酶在兴奋性突触后对睡眠调节具有竞争功能[3]。
在糖尿病肾病(DN)的研究中,PRKAR2B被确定为潜在的生物标志物。通过机器学习算法和生物信息学分析,PRKAR2B与TGFBI被确定为与DN患者肾小球损伤高度相关的基因。这些基因的表达水平在DN患者中显著降低,并且与免疫细胞浸润相关。这表明PRKAR2B可能在DN的免疫微环境中发挥重要作用[4,7]。
在前列腺癌的研究中,PRKAR2B的表达受到miR-200b-3p和miR-200c-3p的调节,并且与XBP1转录因子的表达相关。miR-200b-3p和miR-200c-3p在转移性CRPC中的表达显著下调,并与PRKAR2B的表达水平呈负相关。此外,XBP1被确定为PRKAR2B表达的关键转录因子。这些发现揭示了PRKAR2B在PCa进展中的转录调控机制[5]。
PRKAR2B还参与了前列腺癌细胞中糖酵解的重编程。PRKAR2B能够增强Warburg效应,促进前列腺癌细胞的生长和转移。研究发现,PRKAR2B能够增加低氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达,HIF-1α是Warburg效应的关键介质。此外,抑制糖酵解或沉默HIF-1α的表达能够减弱PRKAR2B介导的肿瘤促进作用[6]。
综上所述,PRKAR2B在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括能量代谢、细胞增殖、细胞凋亡、基因表达、睡眠-觉醒周期调节和肿瘤发生。PRKAR2B的表达和功能受到多种因素的调控,包括基因变异、miRNA和转录因子。此外,PRKAR2B在多种疾病中发挥重要作用,包括精神分裂症、前列腺癌和糖尿病肾病。这些发现为深入理解PRKAR2B的生物学功能和疾病发生机制提供了新的线索,并为疾病的治疗和预防提供了潜在靶点。
参考文献:
1. Gagliano, Sarah A, Tiwari, Arun K, Freeman, Natalie, Knight, Jo, Müller, Daniel J. 2014. Protein kinase cAMP-dependent regulatory type II beta (PRKAR2B) gene variants in antipsychotic-induced weight gain. In Human psychopharmacology, 29, 330-5. doi:10.1002/hup.2407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24737441/
2. Sha, Jianjun, Xue, Wei, Dong, Baijun, Liu, Dongming, Huang, Yiran. . PRKAR2B plays an oncogenic role in the castration-resistant prostate cancer. In Oncotarget, 8, 6114-6129. doi:10.18632/oncotarget.14044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28008150/
3. Wang, Yimeng, Cao, Siyu, Tone, Daisuke, Ode, Koji L, Ueda, Hiroki R. 2024. Postsynaptic competition between calcineurin and PKA regulates mammalian sleep-wake cycles. In Nature, 636, 412-421. doi:10.1038/s41586-024-08132-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39506111/
4. Han, Hongdong, Chen, Yanrong, Yang, Hao, Yang, Gangyi, Li, Ke. 2022. Identification and Verification of Diagnostic Biomarkers for Glomerular Injury in Diabetic Nephropathy Based on Machine Learning Algorithms. In Frontiers in endocrinology, 13, 876960. doi:10.3389/fendo.2022.876960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35663304/
5. Xia, Lei, Han, Qing, Chi, Chenfei, Xue, Wei, Sha, Jianjun. 2020. Transcriptional regulation of PRKAR2B by miR-200b-3p/200c-3p and XBP1 in human prostate cancer. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 124, 109863. doi:10.1016/j.biopha.2020.109863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31986411/
6. Xia, Lei, Sun, Jian, Xie, Shaowei, Sha, Jianjun, Xue, Wei. 2020. PRKAR2B-HIF-1α loop promotes aerobic glycolysis and tumour growth in prostate cancer. In Cell proliferation, 53, e12918. doi:10.1111/cpr.12918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33025691/
7. Fu, Shaojie, Cheng, Yanli, Wang, Xueyao, Yu, Jinyu, Xu, Zhonggao. 2022. Identification of diagnostic gene biomarkers and immune infiltration in patients with diabetic kidney disease using machine learning strategies and bioinformatic analysis. In Frontiers in medicine, 9, 918657. doi:10.3389/fmed.2022.918657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36250071/