PPT1(palmitoyl-protein thioesterase 1)是一种重要的蛋白质,在多种生物过程中发挥着关键作用。它是一种存在于溶酶体中的酶,主要负责去除S-棕榈酰化蛋白上的棕榈酸,从而促进这些蛋白质的降解和清除。PPT1的功能失调会导致多种疾病,包括神经元蜡样脂褐质沉积症1型(CLN1疾病)。
CLN1疾病是一种由PPT1基因突变引起的严重的神经退行性溶酶体贮积症。CLN1疾病患者通常在幼儿期出现症状,包括癫痫、视力障碍、大脑萎缩和小脑萎缩等。研究发现,PPT1基因突变会导致PPT1酶活性降低,使得S-棕榈酰化蛋白在溶酶体中积累,进而导致细胞功能障碍和神经退行性变[2,3]。
除了在CLN1疾病中的作用外,PPT1还与其他多种疾病相关。例如,研究发现,在肝细胞癌(HCC)中,PPT1主要表达于巨噬细胞中,并促进巨噬细胞的免疫抑制转化和肿瘤微环境。PPT1阳性的巨噬细胞浸润与HCC患者的预后不良相关,靶向PPT1可能增强HCC免疫治疗的疗效[1]。此外,PPT1还与溶酶体的钙离子稳态调节相关,PPT1的缺乏会导致溶酶体钙离子稳态失调,进而导致CLN1疾病的发病机制[3]。
除了在人类疾病中的作用外,PPT1还与动物疾病相关。例如,研究发现,PPT1基因的复杂结构变异与犬类非综合征性视网膜变性相关。该变异导致PPT1基因的第五个外显子重复,并激活了隐秘剪接位点,产生了异常的PPT1转录本。该变异在家系中呈隐性遗传,并在受影响的犬类中表现出不完全的外显率[4]。
除了在疾病中的作用外,PPT1还与细胞的正常生理功能相关。例如,研究发现,PPT1可以脱去神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)上的棕榈酰基,从而抑制GFAP的棕榈酰化。GFAP的过度棕榈酰化会促进星形胶质细胞的增殖,并导致星形胶质化和神经退行性变。在PPT1缺乏的小鼠模型中,GFAP的棕榈酰化水平显著升高,导致星形胶质化和神经退行性变加剧[5]。
此外,研究发现,PPT1还与多种蛋白质相互作用,形成复合物。这些相互作用蛋白包括线粒体ATP合成相关蛋白、蛋白质运输相关蛋白和硫酯生物合成相关蛋白等。这些蛋白质的相互作用表明,PPT1在细胞代谢、蛋白质运输和硫酯生物合成等过程中发挥着重要作用[6]。
综上所述,PPT1是一种重要的蛋白质,在多种生物过程中发挥着关键作用。它不仅与多种疾病相关,还与细胞的正常生理功能相关。PPT1的研究有助于深入理解溶酶体酶的功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Weng, Jialei, Liu, Shaoqing, Zhou, Qiang, Zhou, Chenhao, Ren, Ning. . Intratumoral PPT1-positive macrophages determine immunosuppressive contexture and immunotherapy response in hepatocellular carcinoma. In Journal for immunotherapy of cancer, 11, . doi:10.1136/jitc-2022-006655. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37385725/
2. Sheth, Jayesh, Mistri, Mehul, Bhavsar, Riddhi, Shah, Raju, Sheth, Frenny. 2018. Batten disease: biochemical and molecular characterization revealing novel PPT1 and TPP1 gene mutations in Indian patients. In BMC neurology, 18, 203. doi:10.1186/s12883-018-1206-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30541466/
3. Mondal, Avisek, Appu, Abhilash P, Sadhukhan, Tamal, Liu, Aiyi, Mukherjee, Anil B. 2022. Ppt1-deficiency dysregulates lysosomal Ca++ homeostasis contributing to pathogenesis in a mouse model of CLN1 disease. In Journal of inherited metabolic disease, 45, 635-656. doi:10.1002/jimd.12485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35150145/
4. Murgiano, Leonardo, Becker, Doreen, Torjman, Dina, Leeb, Tosso, Aguirre, Gustavo D. 2019. Complex Structural PPT1 Variant Associated with Non-syndromic Canine Retinal Degeneration. In G3 (Bethesda, Md.), 9, 425-437. doi:10.1534/g3.118.200859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30541930/
5. Yuan, Wei, Lu, Liaoxun, Rao, Muding, Zhang, Zhongjian, Kong, Eryan. . GFAP hyperpalmitoylation exacerbates astrogliosis and neurodegenerative pathology in PPT1-deficient mice. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118, . doi:10.1073/pnas.2022261118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33753498/
6. Scifo, Enzo, Szwajda, Agnieszka, Soliymani, Rabah, Baumann, Marc H, Lalowski, Maciej. 2015. Quantitative analysis of PPT1 interactome in human neuroblastoma cells. In Data in brief, 4, 207-16. doi:10.1016/j.dib.2015.05.016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26217791/