Polg-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Polg-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-04377

品系全称

C57BL/6JCya-Polgem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-18975-Polg-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Polg-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-04377) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
polymerase (DNA directed), gamma
基因别称
PolgA
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_017462 | Ensembl: ENSMUST00000073889
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4~10
敲除长度
~3.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1196389Homozygous proof-reading deficient mutants display reduced life spans and premature aging with weight loss, decreased subcutaneous fat, alopecia, kyphosis, osteoporosis, anemia, reduced fertility, and enlarged hearts. Homozygous null mice display embryonic lethality.
POLG基因,编码线粒体DNA聚合酶,负责线粒体基因组的复制。POLG基因突变可导致早发性线粒体DNA(mtDNA)耗竭综合征或晚发性综合征,由mtDNA缺失引起。POLG突变是遗传性线粒体疾病最常见的原因,高达2%的人群携带这些突变。POLG相关疾病包括一系列重叠的表型,发病年龄从婴儿到晚年不等。由POLG突变引起的六种主要疾病是Alpers-Huttenlocher综合征,这是最严重的表型之一;儿童肌脑肝病谱系,在出生后3年内出现症状;肌阵挛癫痫肌病感觉性共济失调;共济失调神经病谱系;常染色体隐性进行性眼外肌麻痹;常染色体显性进行性眼外肌麻痹。参考文献1[1]介绍了POLG相关疾病的临床特征、病理生理学、自然史和治疗,特别关注这些疾病的神经学表现。

一个女性患者被诊断出患有POLG基因突变,临床病程提示为线粒体疾病,神经病理学检查确定了更准确的综合征,并通过基因测试得到了证实。除了Alpers-Huttenlocher综合征的典型形态学病变外,还发现了罕见的对称性橄榄核变性改变。该疾病的临床病程中,胰腺炎的诊断先于肝衰竭的症状出现,这是不寻常的。参考文献2[2]报告了一个病例研究。

POLG基因编码DNA聚合酶γ的催化亚基,这对于线粒体DNA(mtDNA)修复和复制至关重要。基因突变会改变mtDNA的稳定性,并与多种临床表型相关,例如运动障碍和眼肌麻痹(SANDO)、进行性眼肌麻痹(PEO)、脊髓小脑共济失调和癫痫(SCAE)、Alpers综合征和感觉性共济失调神经病。最近的证据还表明,POLG突变可能涉及某些神经退行性疾病,尽管目前缺乏系统性的筛查。参考文献3[3]发现POLG基因的Y831C突变与神经退行性疾病有关,并强调了这种突变在神经退行性疾病中的潜在致病作用。

原发性线粒体疾病是相对常见的能量代谢先天性疾病,总体患病率为1/4300。这些疾病通常影响对能量需求高的组织,包括大脑。癫痫影响全球超过1%的人口,使其成为最常见的神经系统疾病之一;它可能是线粒体疾病的初始特征,但通常是多系统临床表现的一部分。线粒体癫痫的主要遗传原因是线粒体DNA和核编码基因POLG的突变。参考文献4[4]回顾了线粒体癫痫的最新进展,包括病理生理学、遗传病因、表型和治疗选择。

线粒体功能障碍是单基因和特发性帕金森病(PD)发病机制中的一个重要因素。最初来自观察线粒体毒素引起PD的发现,基因PD的发现支持了线粒体功能障碍对疾病的贡献。参考文献5[5]总结了线粒体在PD中的研究,并讨论了针对线粒体功能障碍的治疗方法,旨在预防和延缓PD的神经退行性变。

POLG基因突变是儿童和成人遗传性线粒体疾病最常见的原因之一。它们负责一组至少6种主要表型的神经退行性疾病,包括:1)儿童肌脑肝病谱系疾病(MCHS),2)Alpers综合征,3)共济失调神经病谱系(ANS)疾病,4)肌阵挛癫痫肌病感觉性共济失调(MEMSA),5)常染色体隐性进行性眼外肌麻痹(arPEO),和6)常染色体显性进行性眼外肌麻痹(adPEO)。由于临床异质性、症状的时间依赖性演变、表型的重叠和肌肉病理学发现的不一致性,最终的诊断依赖于分子水平的突变发现。参考文献6[6]描述了POLG相关疾病的分子和临床遗传学。

POLG基因编码的线粒体DNA聚合酶γ对线粒体DNA(mtDNA)的维护至关重要。POLG基因突变导致mtDNA复制和修复受损,进而导致mtDNA耗竭或mtDNA缺失,从而影响线粒体功能。mtDNA耗竭或缺失导致受影响器官的mtDNA编码蛋白合成不足,能量产生不足,最终导致器官功能障碍。参考文献9[7]描述了线粒体DNA维护缺陷(MDMDs)的机制和临床表现。

POLG基因突变与多种疾病有关,包括神经退行性疾病、癌症和白血病。在神经退行性疾病中,POLG基因突变导致mtDNA耗竭或缺失,进而影响线粒体功能,导致神经元功能障碍和死亡。在癌症中,POLG基因突变可能影响肿瘤的表型和患者的预后。在白血病中,POLG基因的表达与患者的预后相关。参考文献10[8]发现POLG基因变异与宫颈癌患者的肿瘤表型和患者预后相关。

综上所述,POLG基因突变导致mtDNA耗竭或缺失,进而影响线粒体功能,导致多种疾病,包括神经退行性疾病、癌症和白血病。POLG基因突变的研究有助于深入理解线粒体功能障碍在疾病发生中的作用,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Rahman, Shamima, Copeland, William C. . POLG-related disorders and their neurological manifestations. In Nature reviews. Neurology, 15, 40-52. doi:10.1038/s41582-018-0101-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30451971/
2. Tarka, Sylwia, Laure-Kamionowska, Milena, Wierzba-Bobrowicz, Teresa, Acewicz, Albert, Felczak, Paulina. . POLG gene mutation. Clinico-neuropathological study. In Folia neuropathologica, 58, 386-392. doi:10.5114/fn.2020.102441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33480243/
3. Borgione, Eugenia, Lo Giudice, Mariangela, Santa Paola, Sandro, Ferri, Raffaele, Scuderi, Carmela. 2023. The Y831C Mutation of the POLG Gene in Dementia. In Biomedicines, 11, . doi:10.3390/biomedicines11041172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37189790/
4. Lopriore, Piervito, Gomes, Fábio, Montano, Vincenzo, Siciliano, Gabriele, Mancuso, Michelangelo. 2022. Mitochondrial Epilepsy, a Challenge for Neurologists. In International journal of molecular sciences, 23, . doi:10.3390/ijms232113216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36362003/
5. Borsche, Max, Pereira, Sandro L, Klein, Christine, Grünewald, Anne. . Mitochondria and Parkinson's Disease: Clinical, Molecular, and Translational Aspects. In Journal of Parkinson's disease, 11, 45-60. doi:10.3233/JPD-201981. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33074190/
6. Wong, Lee-Jun C, Naviaux, Robert K, Brunetti-Pierri, Nicola, Waters, Paula J, Copeland, William C. . Molecular and clinical genetics of mitochondrial diseases due to POLG mutations. In Human mutation, 29, E150-72. doi:10.1002/humu.20824. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546365/
7. El-Hattab, Ayman W, Craigen, William J, Scaglia, Fernando. 2017. Mitochondrial DNA maintenance defects. In Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease, 1863, 1539-1555. doi:10.1016/j.bbadis.2017.02.017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28215579/
8. Golubickaite, Ieva, Ugenskiene, Rasa, Ziliene, Egle, Poskiene, Lina, Juozaityte, Elona. 2021. POLG Gene Variants in Cervical Cancer Patients and Their Associations with Clinical and Pathomorphological Tumor Characteristics. In Journal of clinical medicine, 10, . doi:10.3390/jcm10091838. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33922707/