Lipa基因，全称为Lysosomal acid lipase基因，编码溶酶体酸性脂肪酶（LAL），是一种在溶酶体中降解中性脂肪的唯一已知的酶。Lipa基因的突变会导致溶酶体脂肪沉积症，这是一种罕见的疾病，表现为LAL活性完全或部分缺失。溶酶体脂肪沉积症对细胞脂质稳态的影响，以及其流行病学和临床表现在最近的研究中得到了深入讨论。早期检测LAL缺乏症对于疾病管理和生存至关重要。LAL缺乏症必须考虑在血脂异常和不明原因的氨基转移酶浓度升高的患者中。目前，LAL缺乏症的唯一治疗方法是酶替代疗法，有时与造血干细胞移植（HSCT）联合使用。基于mRNA和病毒载体基因转移的新技术是最近为提供其他有效治疗策略的努力[1]。

Lipa基因突变会影响脂蛋白的组成，导致胆固醇酯储存病（CESD），表现为肝脂肪变性、高胆固醇血症和低α脂蛋白血症，使受影响的患者面临增加的心血管风险。Lipa基因突变对脂质/脂蛋白代谢的影响尚不明确。一项研究调查了携带一个或两个突变Lipa等位基因对脂蛋白组成和功能的影响。研究发现，尽管进行了降脂治疗，但CESD患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平与对照相比仍然升高，而高密度脂蛋白胆固醇则降低。携带者也表现出总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高。与对照相比，CESD患者和携带者的极低密度和中间密度脂蛋白富含胆固醇酯，同时甘油三酯减少。血清和脂蛋白中胆固醇酯的脂肪酸组成显示，CESD患者中亚油酸含量减少，这是由于LCAT活性降低。与对照高密度脂蛋白相比，CESD高密度脂蛋白中胆固醇酯的脂肪酸分布向饱和脂肪酸转移。高密度脂蛋白组成的变化并没有影响高密度脂蛋白促进内皮细胞一氧化氮释放的能力。Lipa基因突变显著影响了脂蛋白的血浆水平和脂质组成，这很可能导致受影响患者增加的心血管风险[2]。

溶酶体脂肪沉积症（LAL-D）是由Lipa基因的双等位基因致病性变异引起的，其范围从Wolman病（WD），这是一种严重的疾病，在婴儿期发病，表现为LAL活性缺失或非常低，到胆固醇酯储存病（CESD），这是一种较轻的、发病较晚的疾病形式。诊断基于脂质和生物标志物特征、特异性肝脏组织病理学、酶缺乏以及致病性基因变异的鉴定。生物标志物发现对于LAL-D的诊断很有用，包括血浆几丁质酶浓度高以及氧甾醇升高。目前的治疗方案包括酶替代疗法（赛比拉斯-α）、他汀类药物、肝移植和干细胞移植。本文报道了两对来自塞尔维亚的兄弟姐妹，他们具有独特的表型，类似于LAL-D，并在Lipa基因中检测到一个新型意义未知的变异（VUS）和残余的LAL活性。所有患者在儿童早期都出现肝脾肿大。在来自第一个家庭的兄弟姐妹中，检测到致病的c.419G>A（p.Trp140Ter）变异和一个新型VUS c.851C>T（p.Ser284Phe）的复合杂合子。来自第二个家庭的病人是c.851C>T VUS的纯合子，并且两人都有典型的LAL-D肝脏组织病理学特征。在三个患者中测试了LAL的酶活性，并报告为足够，因此无法批准酶替代疗法。在诊断遗传性代谢性疾病时，需要考虑几个方面：临床表现、特异性生物标志物、酶测定结果和分子遗传学发现。这份报告揭示了在这些方面存在相当大的差异，即在存在临床表型和Lipa基因中罕见变异的情况下保留了LAL酶活性[3]。

溶酶体脂肪沉积症（LAL-D）表现为两种罕见的常染色体隐性遗传病：Wolman病（WD），这是一种严重的疾病，在婴儿期发病，表现为LAL活性缺失或非常低；胆固醇酯储存病（CESD），这是一种较轻的、发病较晚的疾病形式。最近的研究表明，对于两种形式的LAL-D，酶替代疗法都有效；然而，还没有为临床使用开发的基因疗法。本研究表明，rscAAVrh74.miniCMV.Lipa基因疗法可以显著改善LAL-D小鼠模型中的疾病症状。治疗显著降低了肝脾肿大、肝脏和脾脏甘油三酯和胆固醇水平，以及肝脏损伤标志物的血清表达。肝脏炎症和纤维化的指标也降低了。年轻成年小鼠的治疗比新生小鼠的治疗更有效，并且血清中的酶活性升高，这与可能的旁观者效应一致。这些结果表明，腺相关病毒（AAV）介导的Lipa基因替代疗法可能是治疗LAL-D患者的可行选择，特别是对于CESD患者[4]。

Wolman病是一种罕见的疾病，由于Lipa基因突变导致功能性溶酶体酸性脂肪酶缺失。它表现为器官肥大、吸收不良和肾上腺钙化。其表现可能与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症相似，这是一种威胁生命的过度炎症性疾病。由于该病非常罕见，当患者出现噬血细胞性淋巴组织细胞增生症时，临床医生可能不会想到它，从而失去适当治疗的机会，导致儿童死亡。本文报道了一名4.5个月大的高加索男孩，他因发热、黄疸和肝脾肿大而被按照噬血细胞性淋巴组织细胞增生症进行治疗。儿童死亡后，诊断为Wolman病。文献中有些病例报告显示，Wolman病患者首先被诊断为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，我们将在本文中讨论这些病例。死后进行的基因分析结果显示与Wolman病一致，发现了一个新型Lipa基因突变：外显子4：NM_001127605：c.G353A（p.G118D），将甘氨酸氨基酸转化为天冬氨酸。鉴于Wolman病和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症在表现上的相似性，如果对疑似噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者的表现特征给予特别关注，即特别关注症状、体检发现、实验室值和放射学发现，并立即开始适当的治疗，患者的生命可以得到挽救。报告Wolman病的新型突变可以帮助遗传学家正确解释他们患者的基因研究结果，从而得出正确的诊断和治疗[5]。

Lipa基因编码溶酶体酸性脂肪酶（LAL），它催化胆固醇酯和甘油三酯的水解。Lipa基因的变异会影响LAL活性，使患者易患一种罕见的代谢性疾病，称为LAL缺乏症（LAL-D）。缺乏功能性LAL会促进脂肪积累和随后的血脂异常，这可能会增加婴儿和成人并发症的可能性。虽然全球发病率为1/500,000，但在米兹拉希犹太人中的频率预计高达每4200名新生儿中就有1人（Valles-Ayoub等人），这是基于162人中Lipa p.G87V变异的频率。本研究旨在通过使用更大的人群队列来验证之前报道的LAL-D在米兹拉希犹太人群中的发病率，该人群基于Lipa致病性错义变异在外显子4（c.260G>T；p.G87V）和外显子8（c.894G>A；p.Gln298=）的频率。在测序的1184个个体样本中，660个自我报告为米兹拉希犹太人，而其余的524个来自其他中东群体的“非犹太人”。结果显示，在1184个样本中，检测到22个外显子4变异的等位基因（1.85%），以及2个外显子8变异的等位基因（0.16%）。对于外显子4变异，22个杂合子中的20个（90.9%）是米兹拉希犹太人，而22个杂合子中的2个（9.09%）是“非犹太人”。对于外显子8变异，2个杂合子中的2个（100%）是米兹拉希犹太人。这表明，该人群LAL-D的发病率是1/900，这表明与之前的报道相比，米兹拉希犹太人群中LAL-D的发病率可能高出4.6%。这些发现表明，与普通人群相比，中东人群中Lipa基因外显子4变异p.G87V的发病率更高，这表明需要对米兹拉希犹太血统的人进行产前筛查[6]。

脂酶A，溶酶体酸性，胆固醇酯酶酶（Lipa）参与水解传递到溶酶体的甘油三酯（TGs）和胆固醇酯（CEs）。人类Lipa缺乏导致两种不同的表型，其特征是细胞内CE储存和胆固醇产生控制的紊乱，即Wolman病（WD）和胆固醇酯储存病（CESD）。为了检验Lipa基因多态性与肥胖相关代谢并发症之间可能存在的关联，首先对25个个体的启动子、外显子和内含子侧翼区域进行了测序。在发现的14个常见多态性中，12个标签单核苷酸多态性（tSNPs）在1,751名肥胖个体中进行基因分型。在调整了年龄、性别、糖尿病和药物的影响后，SNP rs1051338的C等位基因与较低的血压（BP；收缩压（SBP）P = 0.004；舒张压（DBP）P = 0.006）相关。测试的三个SNPs与血浆脂质谱的修改相关。rs2071509的G/G基因型与较高的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平相关（P = 0.009），而rs1131706的次等位基因也与较高的HDL-C相关（P = 0.004），并且发现rs3802656与总胆固醇（总-C）/HDL-C比率相关（P = 0.04）。因此，这些结果表明Lipa基因多态性对肥胖相关代谢并发症的个体间差异有所贡献[7]。

综上所述，Lipa基因是一种重要的基因，它编码溶酶体酸性脂肪酶，参与脂质代谢。Lipa基因的突变会导致溶酶体脂肪沉积症，这是一种罕见的疾病，表现为LAL活性缺失或非常低。Lipa基因突变对脂质/脂蛋白代谢的影响尚不明确，但研究表明，这些突变会影响脂蛋白的血浆水平和脂质组成，这很可能导致受影响患者增加的心血管风险。Lipa基因多态性对肥胖相关代谢并发症的个体间差异有所贡献。目前，LAL缺乏症的唯一治疗方法是酶替代疗法，有时与造血干细胞移植（HSCT）联合使用。基于mRNA和病毒载体基因转移的新技术是最近为提供其他有效治疗策略的努力。