Insr-flox 基因敲除小鼠

胰岛素受体基因（INSR）编码一种在多细胞生物发育过程中具有广泛功能的保守信号蛋白。胰岛素信号通路在代谢调节、生长控制和神经元功能等过程中发挥关键作用。该通路的失调与糖尿病、癌症和神经退行性疾病的发生有关，使其成为临床干预的重要靶点。虽然先前的研究将INSR描述为“管家”基因，其表达稳定，但比较研究显示，人类INSR mRNA的表达水平在不同组织和环境信号的影响下有所差异。最近对果蝇胰岛素受体基因转录控制的分析表明，大量的DNA编码了复杂的反馈和前馈信号。人类INSR基因可能也包含类似的转录复杂性，数十年的分子生物学和遗传学研究揭示了这一尚未完全理解的调控控制系统的复杂性。进一步阐明INSR的转录调控将为理解人类遗传变异奠定基础，这些变异导致了人群水平的生理差异和疾病的发生[1]。

INSR和ISR-1基因多态性与原发性高血压（EH）的易感性有关。然而，INSR和ISR-1基因多态性与EH风险之间的遗传相关性存在矛盾。为了确定INSR和ISR-1基因多态性与EH之间更精确的关联，进行了一项荟萃分析。分析了截至2021年1月的10项病例对照研究，包括1289例病例和1493例对照。结果显示，INSR Nsil和ISR-1 G972R多态性的等位基因、显性和隐性模型与EH风险无关（P>0.05）。而INSR Rsal多态性的等位基因、显性和隐性模型与EH风险降低相关。亚组分析显示，INSR Rsal多态性与EH风险的显著关联仅在白人人群中观察到，而在亚洲人群中未观察到（P>0.05）。因此，INSR Rsal多态性可能是EH的保护因素[2]。

尽管目前治疗类风湿关节炎（RA）的治疗选择越来越多，但许多患者未能达到治疗目标。使用抗糖尿病药物如噻唑烷二酮类药物与RA风险降低相关。为了探讨抗糖尿病药物在RA预防中的再利用潜力，通过评估抗糖尿病药物靶基因的遗传变异与RA之间的关联，进行了一项孟德尔随机化研究。采用双样本孟德尔随机化设计，利用全基因组关联研究的汇总统计数据估计抗糖尿病药物与RA风险之间的关联。结果显示，遗传变异在噻唑烷二酮类药物靶基因（PPARG）与RA风险呈负相关。而遗传变异在胰岛素和胰岛素类似物靶基因（INSR）和磺脲类药物靶基因（ABCC8和KCNJ11）与RA风险无显著关联。因此，噻唑烷二酮类药物靶基因的遗传变异与RA风险降低相关，其潜在机制需要进一步探索[3]。

胰岛素受体（IR）信号通路对正常的代谢控制至关重要，并且在慢性疾病中失调。IR在细胞表面结合胰岛素，并通过细胞质激酶传递快速信号。然而，胰岛素的长期效应介导机制尚不清楚。研究发现，IR与RNA聚合酶II在细胞核中结合，在基因组范围内的启动子区域表现出显著的富集。这些靶基因富含与胰岛素相关的功能，包括脂质代谢和蛋白质合成，以及与糖尿病、神经退行性疾病和癌症等疾病相关。胰岛素增加了IR的染色质结合，而在胰岛素抵抗疾病模型中受损。IR的启动子结合由共调节因子宿主细胞因子-1（HCF-1）和转录因子介导，揭示了胰岛素基因调控的HCF-1依赖途径。这些结果表明，IR与转录机制在启动子区域相互作用，并确定了调节与胰岛素生理和疾病效应相关的基因的途径[4]。

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的妇科内分泌疾病，以月经紊乱、排卵障碍、多囊卵巢、高雄激素血症和胰岛素抵抗为特征。目前，PCOS的病因和确切发病机制尚不清楚。抗米勒氏管激素是卵巢颗粒细胞分泌的局部调节因子，参与调节PCOS的发生和发展。胰岛素抵抗是PCOS的另一个重要的病理生理特征。尽管PCOS中抗米勒氏管激素受体（AMHR）和胰岛素受体（INSR）的表达已有所报道，但基因的DNA甲基化尚未得到充分研究。为了研究AMHR II/INSR和其在PCOS患者卵巢和子宫内膜病理中的作用，招募了75名PCOS女性作为病例组和20名健康女性作为对照组。研究发现，PCOS组中AMHRII基因的甲基化水平与胰岛素抵抗之间存在显著差异。INSR基因的甲基化水平与胰岛素抵抗之间也存在显著差异。DNA甲基化分析表明，AMHRII和INSR基因的甲基化与PCOS的基础临床特征和胰岛素抵抗相关[5]。

该研究旨在探讨INSR和IGF2基因启动子区域的DNA甲基化是否介导了孕期暴露于中国大饥荒与成年腰围（WC）和体重指数（BMI）之间的关联。选取了235名来自严重受灾省份和受灾较轻省份的受试者。研究发现，孕期饥荒暴露与INSR基因的整体甲基化水平升高以及成年腰围增大显著相关。此外，饥荒显著增加了四个CpG位点的甲基化水平。CpG7位点的甲基化介导了孕期暴露于中国大饥荒与成年腰围之间的32.0%的关联。因此，INSR的表观遗传变化可能介导了孕期饥荒暴露对成年腰围的负面影响[6]。

肿瘤抑制因子p53在人类癌症中是最常突变的分子。目前的研究旨在评估p53在调节乳腺癌细胞中INSR基因表达和激活中的作用。此外，研究还旨在探讨p53在INSR基因调控中的作用机制。利用MCF7乳腺癌细胞系，发现p53直接结合INSR启动子，并刺激INSR启动子活性。同时，突变型p53强烈刺激INSR启动子活性。这些结果表明，p53直接结合并调节INSR基因的表达，其与INSR途径之间的相互作用在乳腺癌中具有重要意义[7]。

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌和代谢紊乱，影响绝经前的女性。除了明显的特征（不规则排卵、升高的雄激素水平和卵巢囊肿的存在）外，PCOS患者还经常遇到多种代谢、心血管和心理状况。PCOS的发病受多种因素的影响，各种基因变异被认为在其进展中发挥重要作用。当前的研究旨在探索候选基因甲状腺腺瘤相关（THADA）基因和胰岛素受体（INSR）的基因变异与PCOS易感性之间的联系。通过荟萃分析和统计功效分析，评估了THADA和INSR基因多态性与PCOS风险之间的关联。结果显示，INSR rs1799817基因多态性与PCOS风险之间没有统计学意义上的关联。然而，THADA rs13429458基因多态性在过度显性模型下与PCOS风险显著相关。因此，THADA rs13429458基因多态性与PCOS发病风险之间存在显著的关联[8]。

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病，其发病主要表现为认知下降、记忆丧失和思维混乱。该研究旨在量化AD患者和对照组脑组织中APBA2、INSR和IDE基因的mRNA表达。研究发现，与健康老年对照组相比，AD患者中IDE基因表达显著下调。然而，根据脑部区域分别分析时，AD患者组中INSR基因在杏仁核和海马体中表达上调。这些结果表明，APBA2、IDE和INSR基因在不同脑区的表达变化可能与AD的发病机制有关[9]。

该研究旨在探讨INSR基因多态性与上皮性卵巢癌（EOC）患者对铂类化疗的敏感性和预后的相关性。招募了339名接受术后化疗的EOC患者。研究发现，与CC+GC基因型相比，INSR rs2252673 GG基因型和rs3745546 CC基因型在EOC患者中表现出对铂类化疗的敏感性降低。此外，根据Kaplan-Meier曲线，与CC+GC基因型相比，rs2252673 GG基因型在EOC患者中表现出显著降低的生存率。Cox回归模型显示，rs2252673、年龄和临床分期是EOC预后的独立危险因素。因此，INSR rs2252673和rs3745546多态性与EOC患者对铂类化疗的敏感性相关，rs2252673多态性可能是EOC预后的独立危险因素[10]。

综上所述，INSR基因在多种生物学过程中发挥重要作用，包括代谢调节、生长控制和神经元功能。INSR基因的转录调控和DNA甲基化与其表达水平密切相关，影响个体对疾病的易感性。此外，INSR基因多态性与多种疾病的发生和进展相关，包括高血压、类风湿关节炎、多囊卵巢综合征、阿尔茨海默病和上皮性卵巢癌。进一步研究INSR基因的调控机制和功能将为理解这些疾病的发生机制和开发新的治疗方法提供重要的基础。