智鼠故事 
C57BL/6JCya-Ezh2em1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Ezh2-flox
产品编号：
S-CKO-02308
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Ezh2-flox mice (Strain S-CKO-02308) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Ezh2em1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-14056-Ezh2-B6J-VA
产品编号
S-CKO-02308
基因名
Ezh2
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
KMT6，Enx-1，Enx1h，mKIAA4065
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:107940 Homozygous null mutants die prior to completing gastrulation. A conditional mutant with loss of expression in immune cells survives, but has defects in early B cell development and Igh rearrangement. Conditional loss of maternal protein results in severe growth retardation of neonates. Conditional loss in oligodendrocytes affects their maturation and delays subsequent myelinization of axons in the central nervous system by oligodendrocytes. Homozygosity for a catalytically defective mutant is embryonic lethal, while heterozygosity affects bone formation and leads to increased body weight in females.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Ezh2位于小鼠的6号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得Ezh2基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Ezh2-flox小鼠是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的条件性敲除小鼠。Ezh2基因位于小鼠6号染色体上，由20个外显子组成，其中ATG起始密码子在2号外显子，TGA终止密码子在20号外显子。条件性敲除区域（cKO区域）位于5号外显子，包含121个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Ezh2基因功能的丧失。Ezh2-flox小鼠模型的构建过程包括利用基因编辑技术构建靶向载体，并将其与核糖核蛋白（RNP）共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。此外，该模型可用于研究Ezh2基因在小鼠体内的功能，特别是在免疫细胞、早期B细胞发育、Igh重排、母体蛋白表达、少突胶质细胞成熟以及中枢神经系统中轴突的髓鞘形成等方面的作用。
基因研究概述
EZH2，全称为Enhancer of Zeste Homolog 2，是一种在生物医学领域受到广泛关注的基因。EZH2编码的是一种组蛋白甲基转移酶，它属于Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)复合体的核心成分。PRC2是一个重要的表观遗传调控因子，负责将组蛋白H3的第27位赖氨酸残基(H3K27)进行三甲基化(H3K27me3)，这一过程通常与基因表达的沉默相关。EZH2在维持细胞命运、胚胎发育和基因表达的调控中发挥着关键作用。
研究发现，EZH2在多种癌症中表达上调，包括乳腺癌、胃癌和结直肠癌等，提示其在肿瘤发生发展中的重要作用。在胃癌中，STAT3信号通路被发现在驱动EZH2转录激活方面起着关键作用。STAT3通过结合EZH2的启动子区域，增强了EZH2的转录活性，进而导致EZH2的表达上调。STAT3、磷酸化的STAT3(EZH2)和EZH2的表达上调与胃癌患者的预后不良相关，并且与TNM分期的进展相关。此外，抑制STAT3和EZH2的表达可以增加胃癌细胞的凋亡比例，这表明针对STAT3-EZH2的相互作用可能是胃癌治疗的新策略[1]。
在B细胞淋巴瘤中，EZH2的突变与淋巴瘤的发生发展密切相关。EZH2的缺失或抑制可以抑制生发中心的形成和功能，而EZH2的突变可以进一步抑制EZH2靶基因的表达，促进淋巴瘤的发生。研究发现，EZH2在生发中心B细胞中高度表达，并且是GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCLs)的依赖性因素，这为EZH2作为DLBCLs的治疗靶点提供了理论依据[2]。
在结肠癌中，DCAF1(VprBP)被发现可以磷酸化EZH2，增强其核稳定性和酶活性。DCAF1介导的EZH2磷酸化导致H3K27me3水平升高，以及生长调控基因表达的改变，从而促进结肠癌的发生发展。这为结肠癌的治疗提供了新的思路，即通过抑制DCAF1-EZH2的相互作用来恢复基因表达，从而抑制肿瘤的生长[3]。
在生殖系统中，EZH2的剪接变异体在卵母细胞发育中起着重要作用。研究发现，EZH2的剪接变异体Ezh2Short会导致雌性小鼠的生育能力下降，卵母细胞发生障碍，以及卵母细胞中线粒体功能的受损。这表明EZH2的正确剪接对于小鼠卵母细胞的正常发育至关重要[4]。
EZH2还与其他表观遗传调控因子相互作用，共同调控基因表达。例如，NUT癌中的BRD4-NUT融合蛋白可以激活染色质，促进生长基因的表达。研究发现，EZH2在NUT癌中沉默了多个肿瘤抑制基因，如CDKN2A，这为NUT癌的治疗提供了新的策略，即通过抑制EZH2和BRD4-NUT的相互作用来恢复肿瘤抑制基因的表达，从而抑制肿瘤的生长[5]。
雄激素在女性生育中也发挥着重要作用，它可以调节卵巢基因的表达。研究发现，雄激素可以降低H3K27me3的水平，这是通过抑制EZH2的表达和活性，以及诱导Jmjd3的表达来实现的。这表明EZH2在雄激素调节的卵巢基因表达中起着重要作用[6]。
TP63基因融合在T和B细胞淋巴瘤中常见，并且预后不良。研究发现，TP63基因融合可以协调招募两个表观遗传修饰复合体，NCoR-HDAC3和KMT2D，这些复合体对于融合阳性淋巴瘤的存活至关重要。TP63融合蛋白定位于增强子区域，驱动独特的细胞状态，包括MYC和PRC2组件EED和EZH2的上调。抑制EZH2可以有效地治疗TP63融合阳性的淋巴瘤小鼠模型和患者来源的异种移植瘤，这表明EZH2可能是TP63融合阳性淋巴瘤的治疗靶点[7]。
长链非编码RNA(lncRNA)SNHG1在结直肠癌进展中发挥作用，它可以与PRC2相互作用，调节KLF2和CDKN2B启动子的组蛋白甲基化，从而影响基因表达。此外，SNHG1还可以在细胞质中作为miR-154-5p的竞争性内源RNA(ceRNA)，降低miR-154-5p抑制CCND2表达的能力。这表明SNHG1可以通过多种机制在结直肠癌中发挥致癌作用[8]。
EZH2和SMYD3基因多态性与乳腺癌的易感性和预后相关。研究发现，EZH2基因的rs12670401和rs6464926位点的多态性与乳腺癌的易感性增加相关，而携带TT基因型的rs12670401位点和CC基因型的rs6464926位点与乳腺癌患者的总体生存期(OS)提高相关。这表明EZH2基因多态性可能是乳腺癌的易感性和预后标志物[9]。
综上所述，EZH2在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括细胞命运维持、胚胎发育、基因表达调控、肿瘤发生发展和生殖系统功能等。EZH2的异常表达和功能失调与多种疾病的发生发展密切相关，这为疾病的诊断和治疗提供了新的思路和策略。未来，深入研究EZH2的功能机制和调控网络，以及开发针对EZH2的靶向治疗药物，将为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Pan, Yuan-Ming, Wang, Cheng-Gang, Zhu, Min, Wang, Shan, Lu, You-Yong. 2016. STAT3 signaling drives EZH2 transcriptional activation and mediates poor prognosis in gastric cancer. In Molecular cancer, 15, 79. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27938379/
2. Béguelin, Wendy, Popovic, Relja, Teater, Matt, Elemento, Olivier, Melnick, Ari M. . EZH2 is required for germinal center formation and somatic EZH2 mutations promote lymphoid transformation. In Cancer cell, 23, 677-92. doi:10.1016/j.ccr.2013.04.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23680150/
3. Ghate, Nikhil B, Kim, Sungmin, Shin, Yonghwan, Mumenthaler, Shannon M, An, Woojin. 2023. Phosphorylation and stabilization of EZH2 by DCAF1/VprBP trigger aberrant gene silencing in colon cancer. In Nature communications, 14, 2140. doi:10.1038/s41467-023-37883-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37069142/
4. Guo, Shi-Meng, Liu, Xing-Ping, Tian, Qing, He, Ximiao, Zhou, Li-Quan. 2022. Regulatory roles of alternative splicing at Ezh2 gene in mouse oocytes. In Reproductive biology and endocrinology : RB&E, 20, 99. doi:10.1186/s12958-022-00962-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35791029/
5. Huang, Yeying, Durall, R Taylor, Luong, Nhi M, Eagen, Kyle P, French, Christopher A. . EZH2 Cooperates with BRD4-NUT to Drive NUT Carcinoma Growth by Silencing Key Tumor Suppressor Genes. In Cancer research, 83, 3956-3973. doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-1475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37747726/
6. Roy, Sambit, Huang, Binbin, Sinha, Niharika, Wang, Jianrong, Sen, Aritro. 2021. Androgens regulate ovarian gene expression by balancing Ezh2-Jmjd3 mediated H3K27me3 dynamics. In PLoS genetics, 17, e1009483. doi:10.1371/journal.pgen.1009483. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784295/
7. Wu, Gongwei, Yoshida, Noriaki, Liu, Jihe, Weinstock, David M, Brown, Myles. 2023. TP63 fusions drive multicomplex enhancer rewiring, lymphomagenesis, and EZH2 dependence. In Science translational medicine, 15, eadi7244. doi:10.1126/scitranslmed.adi7244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37729434/
8. Xu, Mu, Chen, Xiaoxiang, Lin, Kang, Sun, Huiling, Wang, Shukui. 2018. The long noncoding RNA SNHG1 regulates colorectal cancer cell growth through interactions with EZH2 and miR-154-5p. In Molecular cancer, 17, 141. doi:10.1186/s12943-018-0894-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30266084/
9. Ma, Shao-Jun, Liu, Yan-Mei, Zhang, Yue-Lang, Chen, Ming-Wei, Cao, Wei. 2018. Correlations of EZH2 and SMYD3 gene polymorphisms with breast cancer susceptibility and prognosis. In Bioscience reports, 38, . doi:10.1042/BSR20170656. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29089464/
