智鼠故事 
C57BL/6JCya-Dll3em1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Dll3-flox
产品编号：
S-CKO-02049
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Dll3-flox mice (Strain S-CKO-02049) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Dll3em1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-13389-Dll3-B6J-VA
产品编号
S-CKO-02049
基因名
Dll3
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
pu，pudgy
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1096877 Mice homozygous for a knock-out allele exhibit postnatal lethality, a shortened body and tail, delayed and abnormal somite formation, a kinked neural tube, disorganized PNS elements, and severe axial skeletal dysplasia, including disorganized vertebrae and ribs defects.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Dll3位于小鼠的7号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得Dll3基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Dll3-flox小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的条件性敲除小鼠。Dll3基因位于小鼠7号染色体上，由9个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TGA终止密码子在9号外显子。条件性敲除区域（cKO区域）位于3号外显子，包含58个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Dll3基因功能的丧失。
Dll3-flox小鼠模型的构建过程包括使用BAC克隆RP23-89A16作为模板，通过PCR扩增得到同源臂和cKO区域。随后，将构建好的靶向载体与核糖核蛋白（RNP）共同注入受精卵。出生的小鼠通过PCR和测序分析进行基因型鉴定。
携带敲除等位基因的小鼠表现出一些特定的表型特征，包括出生后死亡、身体和尾巴缩短、体节形成延迟和异常、神经管弯曲、外周神经系统元素紊乱以及严重的轴向骨骼发育不良，包括脊椎和肋骨排列紊乱和缺陷。此外，3号外显子覆盖了编码区域的3.3%。5'-loxP位点插入的内含子2大小为1059 bp，3'-loxP位点插入的内含子3大小为1031 bp。有效的cKO区域大小约为1.3 kb。
这个策略是基于现有数据库中的遗传信息设计的。由于生物过程的复杂性，现有的技术水平无法预测loxP插入对基因转录、RNA剪接和蛋白质翻译的影响。
Dll3-flox小鼠模型可用于研究Dll3基因在小鼠体内的功能，以及它与各种生物学过程和疾病的关系。通过研究这个模型，可以更好地理解Dll3基因在发育和疾病中的作用，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。
基因研究概述
DLL3，也称为Delta-like ligand 3，是Notch信号通路中的一种重要的配体。Notch信号通路在细胞的分化和发育过程中起着关键作用，DLL3通过抑制Notch受体激活，参与调节细胞命运的决定和细胞增殖。DLL3在正常组织中表达较低，但在某些肿瘤中，如小细胞肺癌（SCLC）、神经母细胞瘤和神经内分泌前列腺癌等，DLL3的表达水平显著升高。DLL3的高表达与肿瘤的发生、发展和转移密切相关，因此，DLL3已经成为肿瘤治疗和预后评估的重要靶点。
AMG 757是一种针对DLL3的半衰期延长型双特异性T细胞连接分子，通过重定向T细胞特异性杀伤DLL3阳性的肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。在SCLC细胞系和异种移植小鼠模型中，AMG 757表现出高效和特异的杀伤活性，即使在DLL3表达水平很低的情况下也能有效杀伤肿瘤细胞。此外，AMG 757还能够有效地激活T细胞，促进肿瘤细胞凋亡和肿瘤消退。在非人灵长类动物中的耐受性评估显示，AMG 757具有良好的安全性，为其在临床治疗中的应用提供了依据[1]。
DLL3的表达水平与ocular melanoma的转移和预后密切相关。研究发现，DLL3的表达水平与ocular melanoma患者的总生存期和无病生存期显著相关，DLL3的高表达能够显著延长患者的生存时间。此外，DLL3的表达水平与ocular melanoma的免疫活动相关，DLL3可能通过调节免疫活动和下调多种信号通路来抑制ocular melanoma的进展[2]。
DLL3/CD3双特异性抗体能够有效地诱导T细胞对DLL3阳性的SCLC细胞的特异性杀伤，并促进T细胞向肿瘤组织的浸润。在异种移植小鼠模型中，DLL3/CD3双特异性抗体能够显著抑制肿瘤生长，并导致肿瘤消退。DLL3/CD3双特异性抗体还能够上调PD-1、PD-L1和LAG-3的表达，提示DLL3/CD3双特异性抗体可能通过调节免疫检查点分子来发挥抗肿瘤作用[3]。
Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是一种针对DLL3的抗体-药物偶联物，在小细胞肺癌的临床试验中显示出一定的疗效。然而，在第三线及以后的治疗中，Rova-T的疗效并不理想，且存在一定的毒性反应。这提示我们需要进一步优化DLL3靶向治疗策略，以提高疗效和安全性[4]。
DLL3的表达水平与胶质瘤患者的预后密切相关。研究发现，DLL3低表达的患者总生存期显著短于DLL3高表达的患者。此外，DLL3的表达水平与胶质瘤的免疫过程和免疫反应相关，提示DLL3可能通过调节免疫活动来影响胶质瘤的发生和发展[5]。
DLL3在神经内分泌前列腺癌中的表达水平较高，且与神经内分泌标记物表达、RB1缺失和侵袭性临床特征相关。Rovalpituzumab tesirine（SC16LD6.5）是一种针对DLL3的抗体-药物偶联物，在神经内分泌前列腺癌的异种移植小鼠模型中显示出显著的抗肿瘤活性。这些发现为DLL3靶向治疗神经内分泌前列腺癌提供了依据[6]。
DLL3和CEACAM5在神经内分泌前列腺癌中的表达水平较高，而TROP2在神经内分泌前列腺癌中的表达水平较低。此外，DLL3、TROP2和CEACAM5的表达水平与雄激素受体（AR）和RB1的基因改变相关。这些发现为细胞表面靶向治疗神经内分泌前列腺癌提供了新的思路[7]。
DLL3的表达水平与结直肠癌患者的预后相关。DLL3高表达的患者总生存期显著短于DLL3低表达的患者。此外，DLL3的表达水平与结直肠癌的免疫细胞浸润相关，提示DLL3可能通过调节免疫活动来影响结直肠癌的发生和发展[8]。
DLL3是一种重要的Notch信号通路配体，参与调节细胞命运的决定和细胞增殖。DLL3在多种肿瘤中表达水平升高，与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。DLL3已经成为肿瘤治疗和预后评估的重要靶点，多种DLL3靶向药物正在临床开发中。然而，DLL3靶向治疗的效果和安全性需要进一步研究和优化。未来，通过深入研究DLL3的生物学功能和作用机制，以及DLL3靶向治疗的最佳策略，有望为肿瘤患者提供更加有效的治疗手段。
参考文献：
1. Giffin, Michael J, Cooke, Keegan, Lobenhofer, Edward K, Bailis, Julie M, Hughes, Paul E. 2020. AMG 757, a Half-Life Extended, DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, Shows High Potency and Sensitivity in Preclinical Models of Small-Cell Lung Cancer. In Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 27, 1526-1537. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2845. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33203642/
2. Yang, Ludi, Wang, Gaoming, Shi, Hanhan, Cui, Ran, Ge, Shengfang. 2022. Methylation-driven gene DLL3 is a potential prognostic biomarker in ocular melanoma correlating with metastasis. In Frontiers in oncology, 12, 964902. doi:10.3389/fonc.2022.964902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36338696/
3. Hipp, Susanne, Voynov, Vladimir, Drobits-Handl, Barbara, Scheer, Justin M, Adam, Paul J. 2020. A Bispecific DLL3/CD3 IgG-Like T-Cell Engaging Antibody Induces Antitumor Responses in Small Cell Lung Cancer. In Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 26, 5258-5268. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-0926. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32554516/
4. Morgensztern, Daniel, Besse, Benjamin, Greillier, Laurent, Govindan, Ramaswamy, Carbone, David P. 2019. Efficacy and Safety of Rovalpituzumab Tesirine in Third-Line and Beyond Patients with DLL3-Expressing, Relapsed/Refractory Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase II TRINITY Study. In Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 25, 6958-6966. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-1133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31506387/
5. Maimaiti, Aierpati, Wang, Xixian, Hao, Yujun, Feng, Zhaohai, Kasimu, Maimaitijiang. 2021. Integrated Gene Expression and Methylation Analyses Identify DLL3 as a Biomarker for Prognosis of Malignant Glioma. In Journal of molecular neuroscience : MN, 71, 1622-1635. doi:10.1007/s12031-021-01817-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33713320/
6. Puca, Loredana, Gavyert, Katie, Sailer, Verena, Saunders, Laura, Beltran, Himisha. . Delta-like protein 3 expression and therapeutic targeting in neuroendocrine prostate cancer. In Science translational medicine, 11, . doi:10.1126/scitranslmed.aav0891. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30894499/
7. Ajkunic, Azra, Sayar, Erolcan, Roudier, Martine P, Nelson, Peter S, Haffner, Michael C. 2024. Assessment of TROP2, CEACAM5 and DLL3 in metastatic prostate cancer: Expression landscape and molecular correlates. In NPJ precision oncology, 8, 104. doi:10.1038/s41698-024-00599-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38760413/
8. Xiang, Jinyu, Gong, Wenjing, Liu, Jiannan, Lv, Yaodong, Sun, Ping. 2023. Identification of DLL3-related genes affecting the prognosis of patients with colon adenocarcinoma. In Frontiers in genetics, 14, 1098190. doi:10.3389/fgene.2023.1098190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37274780/
