Atf3，也称为Activating Transcription Factor 3，是激活转录因子家族中的一个成员，属于ATF/CREB转录因子家族。Atf3基因编码的蛋白质在多种生理应激情况下被诱导表达，如细胞损伤、炎症、氧化应激等。Atf3在细胞内发挥着重要的调节作用，包括调控细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程。

Atf3在多种生物学过程中发挥着重要作用。例如，Atf3在化疗过程中被诱导表达，能够促进肺癌细胞在肺部组织中的定植。研究发现，化疗药物环磷酰胺（CTX）能够增加肺癌细胞在肺部血管床中的滞留能力，同时改变肺部巨噬细胞的状态，使其具有保护癌细胞免受死亡的作用。而在Atf3基因敲除小鼠中，CTX处理后的肺部巨噬细胞则对癌细胞具有高度的细胞毒性，从而抑制了肺癌细胞在肺部组织中的定植[1]。此外，Atf3还在甲状腺癌的发生发展中起着重要作用。研究发现，Atf3基因的表达水平在甲状腺癌组织中显著下调，且低表达Atf3的患者具有较差的预后。DNA高甲基化在Atf3启动子区域导致SP1和MYC-MAX的结合受到破坏，进而导致Atf3基因的失活。Atf3作为肿瘤抑制因子，能够抑制甲状腺癌细胞的增殖和迁移。此外，Atf3还能够通过直接结合到目标基因的调节元件上，调节MAPK和PI3K/AKT信号通路中的基因表达，进而影响甲状腺癌的发生发展[2]。

Atf3还参与骨骼肌干细胞的调控。研究发现，Atf3在骨骼肌干细胞中被迅速和短暂地诱导表达。在骨骼肌干细胞中敲除Atf3基因，能够加速急性损伤诱导的再生过程，但长期敲除Atf3则会导致骨骼肌干细胞池耗竭，从而损害肌肉再生。此外，Atf3的缺失还会导致骨骼肌干细胞在自愿运动和耐力运动过程中被激活，并增强其激活程度。机制研究表明，Atf3直接激活组蛋白H2B基因的转录，其表达水平的降低会加速核小体位移和基因转录，从而促进骨骼肌干细胞的激活。同时，Atf3依赖的H2B表达还能够防止基因组不稳定和复制性衰老在骨骼肌干细胞中的发生[3]。

在神经再生过程中，Atf3也发挥着重要作用。研究发现，骨髓间充质干细胞（MSC）来源的线粒体能够通过氧化应激诱导的DNA双链断裂，在转录起始区域上调Atf3基因的表达。通过将荧光标记的MSC来源的线粒体注射到受损的坐骨神经中，发现线粒体能够被逆向转运到相应的背根神经节（DRG）神经元中。RNA测序和qPCR结果表明，线粒体注射疗法能够增强DRG神经元中Atf3和其他再生相关基因的表达。敲低DRG神经元中的Atf3基因能够削弱线粒体注射疗法的治疗效果。进一步的实验表明，线粒体注射疗法能够增加与损伤相关的DRG神经元中的ROS和DNA双链断裂水平，且这种增加与Atf3基因的表达相关。ChIP和Co-IP实验结果显示，线粒体注射疗法能够在Atf3基因的转录起始区域增加DNA双链断裂水平，并证明线粒体诱导的DNA双链断裂与CTCF结合位点之间存在空间上的邻近性。这些发现表明，MSC来源的线粒体注射到受损的神经中后，能够通过逆向转运到DRG神经元中，并通过ROS积累增加Atf3基因转录起始区域的DNA双链断裂水平，从而快速释放CTCF介导的染色质相互作用的空间限制。这一过程可能增强Atf3启动子和增强子之间的空间相互作用，最终促进Atf3基因的表达。Atf3基因的上调进一步促进下游再生相关基因的表达，从而促进轴突再生[4]。

Atf3在皮肤伤口愈合过程中也发挥着重要作用。研究发现，Atf3是一个伤口应激反应基因，能够促进成纤维细胞的活化和胶原的产生，进而加速伤口愈合。机制研究表明，Atf3通过直接结合到TGF-β受体Ⅱ的特异性启动子基序上，转录激活TGF-β受体Ⅱ，进而增强TGF-β/Smad信号通路在成纤维细胞中的活性。此外，皮肤损伤后Atf3表达的增加部分是由于缺氧刺激，且与Hif-1α的表达相关。这些研究为Atf3在伤口愈合中的生物学作用和机制提供了新的见解，并为治疗提供了潜在的治疗靶点[5]。

Atf3在乳腺癌细胞中也发挥着重要作用。研究发现，Atf3基因在乳腺癌细胞中被TGFβ诱导表达，并参与TGFβ信号通路的调控。Atf3能够增强TGFβ信号通路，进而上调其目标基因snail、slug和twist的表达，并促进细胞迁移。此外，Atf3还能够上调TGFβ基因的表达，形成一个正反馈回路，从而增强TGFβ信号通路。功能研究表明，Atf3的过表达会导致形态学改变和标记物的变化，与上皮-间质转化（EMT）相关。Atf3的过表达还与乳腺癌起始细胞特征相关，如CD24(low)-CD44(high)细胞群体的增加、乳腺球形成和肿瘤发生。相反，敲低Atf3基因的表达会降低EMT、CD24(low)-CD44(high)细胞和乳腺球的形成。这些发现表明，Atf3能够增强乳腺癌起始细胞特征，并对TGFβ信号通路产生反馈作用[6]。

Atf3还与非小细胞肺癌（NSCLC）的发生发展相关。研究发现，NSCLC细胞系中Atf3基因的表达水平上调，且NSCLC组织中Atf3基因的表达水平也高于正常肺组织。此外，Atf3基因的5'-flanking 1500-bp和编码序列区域的突变筛查结果显示，NSCLC细胞和正常支气管上皮细胞（HBEpiC）细胞之间在序列区域上没有差异。这些发现表明，NSCLC的发生发展可能与Atf3基因表达的增加有关，而与基因变异无关[7]。

此外，Atf3还能够通过抑制胰岛素受体底物2（IRS2）基因的表达，促进胰腺β细胞凋亡。研究发现，Atf3是一种应激诱导的促凋亡基因，能够下调IRS2基因的表达。Atf3基因的表达足以降低IRS2基因的表达，而Atf3基因的敲低或敲除则能够降低应激信号下调IRS2基因表达的能力。Atf3能够与IRS2启动子结合，且其结合与IRS2基因转录水平的降低相关。功能研究表明，IRS2的表达能够保护β细胞免受Atf3诱导的凋亡。这些发现表明，Atf3通过抑制IRS2基因的表达，至少部分地导致由Atf3引起的凋亡[8]。

综上所述，Atf3是一个应激诱导的转录因子，在多种生物学过程中发挥着重要作用。Atf3在化疗过程中能够促进肺癌细胞在肺部组织中的定植，在甲状腺癌的发生发展中起着重要的调节作用，参与骨骼肌干细胞的调控，促进神经再生，加速皮肤伤口愈合，增强乳腺癌细胞的迁移和肿瘤发生，与非小细胞肺癌的发生发展相关，并促进胰腺β细胞凋亡。Atf3的研究有助于深入理解其在不同生物学过程中的作用机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。