智鼠故事 
C57BL/6JCya-Mthfd1lem1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Mthfd1l-KO
产品编号：
S-KO-20714
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Mthfd1l-KO mice (Strain S-KO-20714) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Mthfd1lem1/Cya
品系编号
KOCMP-270685-Mthfd1l-B6J-VA
产品编号
S-KO-20714
基因名
Mthfd1l
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Fthfsdc1；2410004L15Rik
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1924836 Homozygous deletion of this gene causes embryonic lethality, delayed embryonic growth, craniofacial anomalies, and neural tube defects including craniorachischisis, exencephaly and/or a wavy neural tube. Maternal formate supplementation reduces the incidence of NTDs and improves embryonic growth.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
在研小鼠
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Mthfd1l位于小鼠的10号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Mthfd1l基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Mthfd1l-KO小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的全身性基因敲除小鼠模型。Mthfd1l基因位于小鼠10号染色体上，由28个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TAA终止密码子在27号外显子。赛业生物（Cyagen）选择2至4号外显子作为目标区域，该区域包含190个碱基对的编码序列。敲除该区域会导致小鼠Mthfd1l基因功能的丧失。
Mthfd1l-KO小鼠模型的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。纯合子敲除会导致胚胎死亡，胚胎生长延迟，颅面畸形，以及包括颅脊裂、无脑儿和/或波形神经管在内的神经管缺陷。补充母体甲酸盐可以降低神经管缺陷的发生率并改善胚胎生长。由于敲除等位基因会导致胚胎死亡，赛业生物（Cyagen）强烈建议构建条件性敲除模型。通过交配携带敲除等位基因的小鼠与删除小鼠，可以获得敲除型。2号外显子从编码区域的7.68%开始，2至4号外显子覆盖编码区域的6.48%。有效敲除区域的大小约为2.9 kb。该策略是基于现有数据库中的遗传信息设计的。由于生物过程的复杂性，所有RNA剪接和蛋白质翻译的风险无法在现有技术水平上预测。
Mthfd1l-KO小鼠模型可用于研究Mthfd1l基因在小鼠体内的功能，以及与Mthfd1l基因相关的生物过程。
基因研究概述
Mthfd1l（Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase [NADP+] 1-like）是一种线粒体酶，参与一碳代谢途径，催化10-甲酰四氢叶酸（10-formyl-tetrahydrofolate）生成甲酸盐，从而为一碳单位提供来源。这些一碳单位在细胞核苷酸合成、氨基酸互变、甲基供体生成和氧化还原辅因子的再生等细胞过程中发挥着重要作用。Mthfd1l的缺失会导致胚胎致死、发育迟缓和神经管缺陷[1]。
在一项研究中，研究人员通过分析Mthfd1l基因敲除胚胎的神经组织，发现Mthfd1l缺失会导致颅部间充质细胞密度显著降低，这可能是由于线粒体产生的一碳代谢物不足导致的。此外，研究人员还发现，补充甲酸盐可以改善Mthfd1l基因敲除胚胎的颅部间充质细胞密度和细胞增殖[1]。
另一项研究表明，Mthfd1l基因的rs11754661多态性与中国汉族人群的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）易感性相关。携带Mthfd1l基因rs11754661多态性A等位基因的个体，患AD的风险显著增加[2]。然而，在西班牙人群中进行的研究并未发现Mthfd1l基因rs11754661多态性与AD易感性之间的关联[4]。
Mthfd1l基因的rs6922269多态性与心血管疾病风险相关。在捷克男性急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome, ACS）患者中，携带Mthfd1l基因rs6922269 AA基因型的个体，心血管死亡率显著升高[7]。此外，Mthfd1l基因rs6922269多态性还与华法林治疗期间的敏感性相关，影响华法林剂量和治疗效果[3]。
Mthfd1l基因的缺失还会影响细胞代谢过程，如糖酵解和三羧酸循环。研究发现，Mthfd1l基因敲除胚胎的糖酵解和三羧酸循环代谢途径受到干扰，导致细胞生长和发育异常。而补充甲酸盐可以部分纠正这些代谢紊乱[6]。
此外，Mthfd1l基因的敲低可以抑制甲状腺癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。研究还发现，Mthfd1l基因敲低后，甲状腺癌细胞中Notch2、CCND1、Bcl-2和PCNA蛋白的表达水平下调，而Bax蛋白的表达水平上调，表明Mthfd1l基因可能作为甲状腺癌的潜在治疗靶点[5]。
综上所述，Mthfd1l基因在胚胎发育、神经管形成、心血管疾病、阿尔茨海默病和甲状腺癌等多种生物学过程中发挥重要作用。Mthfd1l基因的缺失或突变可能导致细胞代谢紊乱、发育异常和疾病发生。进一步研究Mthfd1l基因的功能和调控机制，有助于深入理解其生物学作用和疾病发生机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Shin, Minhye, Vaughn, Amanda, Momb, Jessica, Appling, Dean R. 2019. Deletion of neural tube defect-associated gene Mthfd1l causes reduced cranial mesenchyme density. In Birth defects research, 111, 1520-1534. doi:10.1002/bdr2.1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31518072/
2. Ren, Ru-Jing, Wang, Li-Ling, Fang, Rong, Wang, Gang, Chen, Sheng-Di. 2011. The MTHFD1L gene rs11754661 marker is associated with susceptibility to Alzheimer's disease in the Chinese Han population. In Journal of the neurological sciences, 308, 32-4. doi:10.1016/j.jns.2011.06.036. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21741665/
3. Al-Eitan, Laith N, Almasri, Ayah Y, Khasawneh, Rame H, Alghamdi, Mansour A. 2020. Influence of SH2B3, MTHFD1L, GGCX, and ITGB3 Gene Polymorphisms on theVariability on Warfarin Dosage Requirements and Susceptibility to CVD in the Jordanian Population. In Journal of personalized medicine, 10, . doi:10.3390/jpm10030117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32916786/
4. Ramírez-Lorca, Reposo, Boada, Mercé, Antúnez, Carmen, Real, Luis M, Ruiz, Agustín. . The MTHFD1L gene rs11754661 marker is not associated with Alzheimer's disease in a sample of the Spanish population. In Journal of Alzheimer's disease : JAD, 25, 47-50. doi:10.3233/JAD-2011-101983. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21383495/
5. Yi, Dandan, Yilihamu, Yiminu'er, Jiang, Chaoyu, Sang, Jianfeng, Su, Lei. 2022. MTHFD1L knockdown diminished cells growth in papillary thyroid cancer. In Tissue & cell, 77, 101869. doi:10.1016/j.tice.2022.101869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35870426/
6. Bryant, Joshua D, Sweeney, Shannon R, Sentandreu, Enrique, Tiziani, Stefano, Appling, Dean R. 2018. Deletion of the neural tube defect-associated gene Mthfd1l disrupts one-carbon and central energy metabolism in mouse embryos. In The Journal of biological chemistry, 293, 5821-5833. doi:10.1074/jbc.RA118.002180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29483189/
7. Hubacek, J A, Staněk, V, Gebauerová, M, Adámková, V, Pitˇha, J. 2015. Rs6922269 marker at the MTHFD1L gene predict cardiovascular mortality in males after acute coronary syndrome. In Molecular biology reports, 42, 1289-93. doi:10.1007/s11033-015-3870-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809277/
