PARD3，也称为Par-3或Partitioning defective 3 homolog，是一种在细胞极性形成和维持中发挥关键作用的蛋白质。它属于Par蛋白家族，这个家族在细胞极性、细胞分裂和细胞信号传导中具有重要作用。PARD3蛋白通过与其他蛋白质如aPKC（atypical protein kinase C）和PAR-6形成复合物，参与调控细胞膜上紧密连接和粘附连接的形成，从而影响细胞的极性。此外，PARD3还与多种细胞过程相关，包括细胞迁移、细胞周期调控和肿瘤发生等。

PARD3在多种疾病中发挥重要作用。例如，PARD3基因的变异被发现与无综合征性唇腭裂（NSCP）有关[1]。在研究中，研究人员发现一个三代的家族，他们患有NSCP，并遵循常染色体显性遗传模式。通过全外显子测序和Sanger测序，研究人员发现只有PARD3基因中的移码变异c.1012dupG [p. E338Gfs*26]与疾病共分离。在斑马鱼胚胎中，PARD3同源基因的破坏或患者来源的N端截断型PARD3（c.1012dupG）的表达导致了筛板模式化缺陷，这表明PARD3在筛板形态发生中起着重要作用。与野生型PARD3在顶端的分布相比，PARD3-p. E338Gfs*26主要定位于3D培养的MCF-10A上皮细胞中的基膜。通过LC-MS/MS和共免疫沉淀验证了PARD3-p. E338Gfs*26与内源性PARD3的相互作用。免疫荧光分析显示，PARD3-p. E338Gfs*26显著改变了内源性PARD3在3D培养的MCF-10A细胞中的定位，使其主要定位于基膜。此外，在散发病例中，研究人员在PARD3编码区发现了七个变异，包括一个无义变异和六个错义变异。后续分析表明，PARD3-p. R133*与c.1012dupG的插入变异类似，也改变了内源性全长PARD3的定位，并在斑马鱼中诱导了异常的筛板形态发生。基于这些数据，研究人员揭示了PARD3基因变异作为NSCP的候选原因。

PARD3还在肿瘤发生中发挥作用。研究发现，PARD3在肝细胞癌（HCC）中过表达，并与肿瘤分期高和患者预后差呈正相关[2]。在饮食诱导的自发性肝癌模型中，PARD3的表达在肿瘤发生阶段特异性上调，而不是肝脏疾病进展的其他早期阶段。使用AAV8介导的CRISPR/Cas9单引导RNA（sgRNA）质粒进行PARD3的定点敲除可以阻止肝细胞癌的发生，而PARD3的过表达则加速了肝细胞癌的进展。单细胞测序分析表明，PARD3在原始肿瘤细胞中富集，其过表达增强了肿瘤起始细胞（TICs）的活性。过表达PARD3维持了CD133+ TIC群体在肝细胞癌细胞中的自我更新能力，并促进了CD133+ TICs在体内外肿瘤发生的能力。转录组分析显示，在PARD3过表达的CD133+ TICs中，Sonic Hedgehog（SHH）信号通路被激活。机制上，PARD3与aPKC相互作用，进一步激活SHH信号通路和下游的干细胞相关基因。抑制SHH信号通路和aPKC的表达减弱了PARD3过表达的CD133+ TICs在体内外肿瘤发生的能力。组织芯片分析显示，PARD3的表达与aPKC的磷酸化、SOX2和Gli1呈正相关，这些标记物的组合可用于将肝细胞癌患者分为两个具有不同临床病理特征和总体生存预后的簇。天然化合物小檗碱被选为PARD3表达的有效抑制剂，并可作为预防肝细胞癌的预防剂，完全阻止饮食诱导的肝细胞癌的发生。这项研究揭示了PARD3作为通过TIC调节预防肝细胞癌发生的潜在靶点。

此外，PARD3还与肌肉再生相关。研究发现，转录激活因子TAZ通过PARD3-p38 MAPK-TAZ信号轴刺激肌肉卫星细胞的激活，从而促进肌肉再生[3]。在肌肉损伤后，TAZ水平在定向细胞中升高，而在自我更新细胞中降低。机制上，极性蛋白PARD3通过p38 MAPK诱导TAZ，表明p38 MAPK-TAZ轴在肌肉再生中起着重要作用。生理上，耐力训练诱导肌肉卫星细胞激活并增加肌纤维直径，同时TAZ水平也升高。然而，在TAZ敲除小鼠中，肌肉卫星细胞数量减少了38%，肌纤维直径也降低了24%。这些结果表明，TAZ在肌肉卫星细胞中的激活可能改善肌肉老化表型，并可能成为肌肉萎缩症药物开发的重要靶点蛋白。

综上所述，PARD3是一种重要的细胞极性调节蛋白，在细胞极性形成、细胞迁移、细胞周期调控和肿瘤发生等方面发挥关键作用。PARD3的变异和表达异常与多种疾病相关，包括无综合征性唇腭裂、肝细胞癌和肌肉萎缩症等。对PARD3的研究有助于深入理解细胞极性调控的机制和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。