Stk38,也称为丝氨酸/苏氨酸激酶38,是一种重要的信号转导分子。它属于NDR(NMR/NDR)激酶家族,这是一个在从酵母到人类中高度保守的激酶家族。Stk38在多种生物学过程中发挥关键作用,包括细胞增殖、分化和凋亡,以及免疫应答和炎症反应。
在结肠直肠癌(CRC)中,Stk38被发现与Wnt/β-catenin信号通路的调控密切相关。NLRP12(NOD样受体家族成员12)是一种已知的CRC抑制剂,但其精确机制尚不清楚。研究发现,NLRP12通过与Stk38相互作用,抑制GSK3β的磷酸化,从而促进β-catenin的降解,进而抑制CRC的发生和发展[1]。此外,在TNBC(三阴性乳腺癌)中,circCAPG编码的一种新型多肽CAPG-171aa被发现能够通过干扰Stk38与SMAD-specific E3 ubiquitin protein ligase 1(SMURF1)的结合,抑制MEKK2的泛素化和蛋白酶体降解,从而促进肿瘤生长[2]。
在心脏发育中,Stk38被发现能够通过调节Rbm24蛋白的稳定性来调节肌小节的组装。Rbm24是一种RNA结合蛋白,是心脏发育和肌小节组装的关键调节因子。研究发现,Stk38与Rbm24相互作用,并通过其激酶活性催化Rbm24的磷酸化,从而调节肌小节的组装和心脏的收缩功能[3]。
在免疫系统中,Stk38被发现能够通过促进MEKK2的泛素化和降解来抑制TLR9介导的炎症反应。MEKK2是TLR9信号通路中的一个关键激酶,参与调节炎症反应和免疫应答。研究发现,Stk38与泛素E3连接酶Smurf1相互作用,并促进Smurf1介导的MEKK2泛素化和降解,从而抑制TLR9介导的炎症反应和免疫应答[4]。
此外,Stk38还参与调节细胞对辐射的敏感性。研究发现,HSP90抑制剂17-AAG能够通过下调Stk38的表达和激酶活性来增强细胞对辐射的敏感性。Stk38的表达和活性受到Sp1转录因子的调控,17-AAG通过抑制Sp1的活性和结合,下调Stk38的表达和活性,从而增强细胞对辐射的敏感性[5]。
综上所述,Stk38是一种重要的信号转导分子,参与调控多种生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡,以及免疫应答和炎症反应。Stk38在多种疾病中发挥重要作用,包括CRC、TNBC和心脏疾病。此外,Stk38还参与调节细胞对辐射的敏感性。深入研究Stk38的生物学功能和调控机制,有助于开发新的疾病治疗和预防策略。
参考文献:
1. Khan, Shahanshah, Kwak, Youn-Tae, Peng, Lan, Kanneganti, Thirumala-Devi, Zaki, Hasan. 2023. NLRP12 downregulates the Wnt/β-catenin pathway via interaction with STK38 to suppress colorectal cancer. In The Journal of clinical investigation, 133, . doi:10.1172/JCI166295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37581937/
2. Song, Runjie, Guo, Peilan, Ren, Xin, Liu, Jiali, Li, Xiangdong. 2023. A novel polypeptide CAPG-171aa encoded by circCAPG plays a critical role in triple-negative breast cancer. In Molecular cancer, 22, 104. doi:10.1186/s12943-023-01806-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37408008/
3. Liu, Jing, Kong, Xu, Lee, Yew Mun, Lin, Qingsong, Xu, Xiu Qin. 2017. Stk38 Modulates Rbm24 Protein Stability to Regulate Sarcomere Assembly in Cardiomyocytes. In Scientific reports, 7, 44870. doi:10.1038/srep44870. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28322254/
4. Wen, Mingyue, Ma, Xianwei, Cheng, Hong, Cao, Xuetao, An, Huazhang. 2015. Stk38 protein kinase preferentially inhibits TLR9-activated inflammatory responses by promoting MEKK2 ubiquitination in macrophages. In Nature communications, 6, 7167. doi:10.1038/ncomms8167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25981615/
5. Enomoto, Atsushi, Fukasawa, Takemichi, Takamatsu, Nobuhiko, Hosoi, Yoshio, Miyagawa, Kiyoshi. 2013. The HSP90 inhibitor 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin modulates radiosensitivity by downregulating serine/threonine kinase 38 via Sp1 inhibition. In European journal of cancer (Oxford, England : 1990), 49, 3547-58. doi:10.1016/j.ejca.2013.06.034. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23886587/