Srsf6,也称为Serine/Arginine-rich splicing factor 6,是丝氨酸/精氨酸富含蛋白家族中的一员,是一种重要的剪接因子。该家族成员在真核生物的RNA剪接过程中发挥重要作用,影响基因表达和蛋白质功能多样性。Srsf6通过调控前体信使RNA(pre-mRNA)的剪接,可以产生多种不同的信使RNA(mRNA)变体,进而影响蛋白质的合成和功能。因此,Srsf6在细胞生物学、发育和疾病发生中具有重要作用。
在肿瘤发生过程中,Srsf6的作用受到了广泛关注。研究表明,Srsf6在多种癌症中表达上调,如结直肠癌、肺癌和前列腺癌等。Srsf6通过调控肿瘤相关基因的剪接,产生具有致癌作用的蛋白质变体,从而促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。例如,在结直肠癌中,Srsf6可以调控紧密连接蛋白ZO-1的剪接,促进肿瘤细胞的侵袭和转移[2]。在肺癌和结肠癌中,Srsf6基因的扩增和过表达与肿瘤的发生和进展密切相关[7]。此外,Srsf6还可以通过调节组蛋白伴侣HIRA的剪接,影响组蛋白H3.3的活性,进而调控肿瘤细胞中的AR和E2F信号通路[4]。
除了在肿瘤中的作用外,Srsf6还参与其他生物学过程。例如,Srsf6在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生和进展中也发挥重要作用。研究发现,死亡相关蛋白激酶相关的凋亡诱导激酶2(DRAK2)可以与Srsf6结合,抑制SRSF6的磷酸化,进而调控线粒体功能相关基因的剪接,促进NAFLD的进展[1]。此外,Srsf6还参与免疫反应的调节。研究发现,Srsf6可以调控BAX蛋白的剪接,影响巨噬细胞的细胞死亡和免疫反应[5]。
尽管Srsf6在多种生物学过程中发挥重要作用,但其作用机制仍需进一步研究。例如,研究发现,Srsf6敲除对亨廷顿病模型中的HTT基因不完全剪接没有影响[3]。这表明,Srsf6可能不是HTT基因不完全剪接的关键调控因子。此外,研究发现,在缺氧条件下,Srsf6的表达水平会降低,从而促进核斑点散布和基因表达的重编程,以适应缺氧环境[6]。这表明,Srsf6可能通过调节核斑点的结构,影响基因表达的调控。
总之,Srsf6是一种重要的剪接因子,在肿瘤发生、NAFLD、免疫反应和缺氧适应等生物学过程中发挥重要作用。Srsf6通过调控肿瘤相关基因、线粒体功能相关基因、免疫反应相关基因和核斑点结构的剪接,影响细胞的功能和命运。深入研究Srsf6的作用机制,有助于揭示RNA剪接在疾病发生和发展中的作用,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Li, Yufeng, Xu, Junyu, Lu, Yuting, Tan, Minjia, Li, Jingya. . DRAK2 aggravates nonalcoholic fatty liver disease progression through SRSF6-associated RNA alternative splicing. In Cell metabolism, 33, 2004-2020.e9. doi:10.1016/j.cmet.2021.09.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34614409/
2. Wan, Ledong, Yu, Wenying, Shen, Enhui, Zhang, Honghe, Lai, Maode. 2017. SRSF6-regulated alternative splicing that promotes tumour progression offers a therapy target for colorectal cancer. In Gut, 68, 118-129. doi:10.1136/gutjnl-2017-314983. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29114070/
3. Mason, Michael A, Gomez-Paredes, Casandra, Sathasivam, Kirupa, Papadopoulou, Aikaterini-Smaragdi, Bates, Gillian P. 2020. Silencing Srsf6 does not modulate incomplete splicing of the huntingtin gene in Huntington's disease models. In Scientific reports, 10, 14057. doi:10.1038/s41598-020-71111-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32820193/
4. Montero-Hidalgo, Antonio J, Jiménez-Vacas, Juan M, Gómez-Gómez, Enrique, Gahete, Manuel D, Luque, Raúl M. 2024. SRSF6 modulates histone-chaperone HIRA splicing to orchestrate AR and E2F activity in prostate cancer. In Science advances, 10, eado8231. doi:10.1126/sciadv.ado8231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39356765/
5. Wagner, Allison R, Weindel, Chi G, West, Kelsi O, Watson, Robert O, Patrick, Kristin L. 2022. SRSF6 balances mitochondrial-driven innate immune outcomes through alternative splicing of BAX. In eLife, 11, . doi:10.7554/eLife.82244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36409059/
6. de Oliveira Freitas Machado, Camila, Schafranek, Michal, Brüggemann, Mirko, Zarnack, Kathi, Müller-McNicoll, Michaela. . Poison cassette exon splicing of SRSF6 regulates nuclear speckle dispersal and the response to hypoxia. In Nucleic acids research, 51, 870-890. doi:10.1093/nar/gkac1225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36620874/
7. Cohen-Eliav, Michal, Golan-Gerstl, Regina, Siegfried, Zahava, Mu, David, Karni, Rotem. . The splicing factor SRSF6 is amplified and is an oncoprotein in lung and colon cancers. In The Journal of pathology, 229, 630-9. doi:10.1002/path.4129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23132731/