智鼠故事 
C57BL/6JCya-Lztfl1em1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Lztfl1-KO
产品编号：
S-KO-15476
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Lztfl1-KO mice (Strain S-KO-15476) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Lztfl1em1/Cya
品系编号
KOCMP-93730-Lztfl1-B6J-VA
产品编号
S-KO-15476
基因名
Lztfl1
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
5530402H04Rik，6130400H19Rik
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1934860 Mice homozygous for a knock-out allele exhibit obesity, ventriculomegaly, decreased ERG a- and b-wave amplitudes, retinal degeneration, and reduced male fertility associated with decreased sperm number and sperm motility and abnormal sperm morphology.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Lztfl1位于小鼠的9号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Lztfl1基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Lztfl1-KO小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的全基因组敲除小鼠。该模型基于小鼠9号染色体上的Lztfl1基因，该基因包含10个外显子，其中ATG起始密码子在1号外显子，TAA终止密码子在10号外显子。敲除区域位于第二号和3号外显子，包含了320个碱基对的编码序列。这一区域的敲除导致小鼠Lztfl1基因功能的丧失。
Lztfl1-KO小鼠模型的构建过程包括将基因编辑技术产生的核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。对于携带敲除等位基因的小鼠，表现出肥胖、脑室扩张、视网膜退化、精子数量减少、精子运动能力下降和异常精子形态等表型。由于敲除等位基因导致胚胎死亡，因此赛业生物（Cyagen）推荐生成条件性敲除模型。
Lztfl1-KO小鼠模型可用于研究Lztfl1基因在小鼠体内的功能，这一模型为研究人员提供了研究基因敲除后表型变化的工具，有助于深入理解Lztfl1基因在生物体内的作用机制。
基因研究概述
Lztfl1，即Leucine Zipper Transcription Factor-like 1，是一个位于染色体3p21.3区域的基因。这个区域在多种癌症中经常发生缺失，包括肾癌。Lztfl1基因在生物医学研究中引起了广泛的关注，因为它在多种疾病中扮演着重要的角色。
首先，在肾癌的研究中，Lztfl1被证明是一个肿瘤抑制因子。研究指出，Lztfl1通过ZNRFl介导的泛素蛋白酶途径使AKT不稳定，从而抑制肾肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞周期在G1期停滞[1]。此外，Lztfl1在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中经常缺失，其下调与ccRCC的不良预后相关，可能作为预后指标。在患者衍生异种移植（PDX）模型系统中，通过慢病毒递送过表达Lztfl1可以抑制PDX的生长，这表明Lztfl1的重表达可能是一种对抗ccRCC的治疗策略[1]。
其次，在COVID-19的研究中，Lztfl1被确定为COVID-19风险位点的一个候选效应基因。研究发现，位于3p21.31区域的单核苷酸多态性（SNP）rs17713054G>A的风险A等位基因是一个可能的致病变异。该变异影响了增强子，上调了与Lztfl1的相互作用基因。选择性空间转录组分析表明，COVID-19患者的肺活检中存在与上皮-间质转化（EMT）相关的信号，这是一个由Lztfl1调节的病毒反应通路。因此，Lztfl1可能是一个治疗目标[2]。此外，全基因组关联分析也发现，位于3p21.31区域的基因簇是COVID-19患者呼吸衰竭的遗传易感位点[3]。
另外，Lztfl1在肺癌的发生发展中也有重要作用。研究发现，Lztfl1在非小细胞肺癌中下调与复发和不良生存相关。在肺肿瘤细胞中重新表达Lztfl1可以抑制循环肿瘤细胞的外渗/定植到肺，并抑制肿瘤生长。Lztfl1在纤毛化的人支气管上皮细胞（HBECs）中表达，并与HBEC分化相关。Lztfl1抑制转化生长因子β激活的丝裂原活化蛋白激酶和Hedgehog信号传导。Lztfl1的细胞内水平的变化导致了与EMT相关的基因表达的改变。因此，Lztfl1通过维持上皮细胞分化和/或抑制导致EMT的信号传导来抑制肺癌的发生发展，表明在肿瘤细胞中重新激活Lztfl1的表达可能是肺癌治疗的新方法[4]。
此外，Lztfl1还在胃癌细胞迁移和侵袭中发挥重要作用。Lztfl1的表达水平与细胞分化程度相关。Lztfl1对于抑制与上皮-间质转化（EMT）相关的分子标记物的表达以及与肿瘤细胞EMT相关的细胞表型（包括迁移、侵袭和肿瘤细胞中MMPs的表达和活性）是必需和充分的。Lztfl1在细胞质中与β-catenin结合，并抑制其核转位。Lztfl1通过抑制β-catenin核转位来抑制胃癌细胞EMT。因此，在胃癌细胞中重新表达Lztfl1可能是一种防止胃癌转移的潜在治疗方法[5]。
在能量稳态方面，Lztfl1/BBS17通过调节下丘脑神经元的瘦素信号传导来控制能量稳态。Lztfl1-/-小鼠表现出肥胖表型，这种肥胖表型是由大脑中Lztfl1的丢失而不是脂肪细胞中的丢失引起的。Lztfl1-/-小鼠表现出对瘦素的抵抗。Lztfl1的失活消除了瘦素刺激下下丘脑中瘦素受体信号传导通路中Stat3的磷酸化。Lztfl1的缺失对瘦素受体膜定位没有影响。此外，Lztfl1-/-小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）的纤毛比野生型MEFs的纤毛长得多。研究还发现了几种可能与Lztfl1相互作用的蛋白质。由于这些蛋白质已知参与调节肌动蛋白/细胞骨架动力学，因此推测Lztfl1可能通过这些蛋白质调节瘦素信号传导和纤毛结构。因此，Lztfl1是下丘脑中控制能量稳态的瘦素受体信号传导通路中的一个新参与者[6]。
在免疫系统中，Lztfl1通过全反式维甲酸（ATRA）在CD4+ T细胞激活过程中上调，并增强IL-5的产生。LZTFL1在人类CD4+ T细胞的质膜区积累，并在免疫突触形成过程中暂时重新分布在T细胞和抗原呈递细胞（APC）接触区，表明其在T细胞激活中的作用。活细胞成像显示，在免疫突触形成的初始阶段，LZTFL1集中在APC接触位点，而在后期阶段，它重新定位到远端极。LZTFL1的敲低降低了CD4+ T细胞中基础和ATRA诱导的IL-5水平，而LZTFL1的过表达增强了TCR介导的NFAT信号传导，这表明LZTFL1是ATRA诱导的T细胞反应的重要调节因子。因此，LZTFL1调节T细胞激活和IL-5水平[7]。
综上所述，Lztfl1是一个在多种生物学过程中发挥重要作用的基因。它在肿瘤抑制、COVID-19、肺癌、胃癌、能量稳态和免疫系统调节中扮演着关键角色。Lztfl1的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Lu, Jun, Fu, Liang-Min, Cao, Yun, Liu, Zhi-Ping, Luo, Jun-Hang. 2023. LZTFL1 inhibits kidney tumor cell growth by destabilizing AKT through ZNRF1-mediated ubiquitin proteosome pathway. In Oncogene, 42, 1543-1557. doi:10.1038/s41388-023-02666-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36966254/
2. Downes, Damien J, Cross, Amy R, Hua, Peng, Davies, James O J, Hughes, Jim R. 2021. Identification of LZTFL1 as a candidate effector gene at a COVID-19 risk locus. In Nature genetics, 53, 1606-1615. doi:10.1038/s41588-021-00955-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34737427/
3. Ellinghaus, David, Degenhardt, Frauke, Bujanda, Luis, Franke, Andre, Karlsen, Tom H. 2020. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure. In The New England journal of medicine, 383, 1522-1534. doi:10.1056/NEJMoa2020283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32558485/
4. Wei, Q, Chen, Z-H, Wang, L, Luo, J-H, Liu, Z P. 2015. LZTFL1 suppresses lung tumorigenesis by maintaining differentiation of lung epithelial cells. In Oncogene, 35, 2655-63. doi:10.1038/onc.2015.328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26364604/
5. Wang, Linbo, Guo, Jufeng, Wang, Qinchuan, Wei, Qun, Liu, Zhi-Ping. 2014. LZTFL1 suppresses gastric cancer cell migration and invasion through regulating nuclear translocation of β-catenin. In Journal of cancer research and clinical oncology, 140, 1997-2008. doi:10.1007/s00432-014-1753-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25005785/
6. Wei, Qun, Gu, Yi-Feng, Zhang, Qing-Jun, Liu, Tiemin, Liu, Zhi-Ping. . Lztfl1/BBS17 controls energy homeostasis by regulating the leptin signaling in the hypothalamic neurons. In Journal of molecular cell biology, 10, 402-410. doi:10.1093/jmcb/mjy022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30423168/
7. Jiang, Hong, Promchan, Kanyarat, Lin, Bor-Ruei, Badralmaa, Yunden, Natarajan, Ven. 2015. LZTFL1 Upregulated by All-Trans Retinoic Acid during CD4+ T Cell Activation Enhances IL-5 Production. In Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 196, 1081-90. doi:10.4049/jimmunol.1500719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26700766/
