Fmo3,即Flavin-containing monooxygenase 3,是一种编码黄素单加氧酶的基因,主要存在于肝脏中。Fmo3基因编码的酶负责催化多种化学物质和药物的代谢反应,包括将具有鱼腥味的TMA(trimethylamine)转化为无味的TMAO(trimethylamine N-oxide)。Fmo3基因突变会导致TMA代谢障碍,引起TMAU(trimethylaminuria),一种以体液和呼吸散发恶臭为特征的代谢性疾病[5]。此外,Fmo3基因的表达和活性还受到多种因素的调节,包括激素、氧化应激和肝脏损伤等。
Fmo3基因在多种生物学过程中发挥重要作用。例如,肠道菌群代谢的TMAO与心血管疾病的发生发展密切相关。研究表明,膳食补充胆碱、TMAO或甜菜碱可以上调与动脉粥样硬化相关的巨噬细胞清道夫受体,促进动脉粥样硬化。Fmo3基因的表达与动脉粥样硬化在血脂异常小鼠中存在相关性,提示Fmo3基因可能通过调节TMAO的产生影响心血管疾病的发生[1]。此外,Fmo3基因编码的酶还参与了肾脏疾病的发病机制。研究发现,Fmo3基因的编码区变异与慢性肾脏病(CKD)的风险增加相关。这些变异可能通过影响Fmo3基因的表达和活性,进而影响TMAO的产生和代谢,导致肾脏损伤[2]。
Fmo3基因的表达和活性还受到多种因素的调节。研究发现,在多种肝脏损伤模型中,Fmo3基因的表达水平发生变化。例如,在毒性的APAP处理后,Fmo3基因表达显著上调,而在胆管结扎模型中,Fmo3基因的表达水平也显著升高。此外,Fmo3基因的表达还受到Nrf2的调控,Nrf2是氧化应激反应的关键转录因子。在Nrf2敲除小鼠中,Fmo3基因的表达水平升高,提示Fmo3基因的表达可能参与肝脏损伤和修复过程[3]。
除了在肝脏中发挥作用,Fmo3基因在心血管系统中也具有重要功能。研究发现,主动脉和肝脏中产生的TMAO可以通过内质网应激、线粒体ROS和糖酵解途径增强训练免疫,导致血管炎症加剧。TMAO可以上调内质网应激相关基因,促进血管内皮细胞的激活和先天免疫细胞分化,进而引起血管炎症。此外,TMAO还可以诱导代谢重编程,增加炎症反应[4]。
总之,Fmo3基因在多种生物学过程中发挥重要作用,包括TMA代谢、心血管疾病、肾脏疾病和肝脏损伤等。Fmo3基因的表达和活性受到多种因素的调节,包括激素、氧化应激和肝脏损伤等。深入研究Fmo3基因的功能和调控机制,有助于理解相关疾病的发病机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Wang, Zeneng, Klipfell, Elizabeth, Bennett, Brian J, Lusis, Aldons J, Hazen, Stanley L. . Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. In Nature, 472, 57-63. doi:10.1038/nature09922. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21475195/
2. Shorudi Dadi, Ismail, Saravani, Ramin, Khalili, Tahereh, Shahraki, Sheida, Alidadi, Ali. . Coding Variants of the FMO3 Gene Are Associated with the Risk of Chronic Kidney Disease: A Case-Control Study. In Reports of biochemistry & molecular biology, 11, 430-439. doi:10.52547/rbmb.11.3.430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36718298/
3. Rudraiah, Swetha, Moscovitz, Jamie E, Donepudi, Ajay C, Aleksunes, Lauren M, Manautou, José E. 2014. Differential Fmo3 gene expression in various liver injury models involving hepatic oxidative stress in mice. In Toxicology, 325, 85-95. doi:10.1016/j.tox.2014.08.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25193093/
4. Saaoud, Fatma, Liu, Lu, Xu, Keman, Wang, Hong, Yang, Xiaofeng. 2023. Aorta- and liver-generated TMAO enhances trained immunity for increased inflammation via ER stress/mitochondrial ROS/glycolysis pathways. In JCI insight, 8, . doi:10.1172/jci.insight.158183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36394956/
5. Kloster, Ida, Erichsen, Martina Moter. 2021. Trimethylaminuria. In Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, ny raekke, 141, . doi:10.4045/tidsskr.21.0142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34597008/