智鼠故事 
C57BL/6JCya-Atf4em1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Atf4-KO
产品编号：
S-KO-01155
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Atf4-KO mice (Strain S-KO-01155) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Atf4em1/Cya
品系编号
KOCMP-11911-Atf4-B6J-VA
产品编号
S-KO-01155
基因名
Atf4
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Atf-4；C/ATF；CREB2；CREB-2；TAXREB67
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:88096 Mice homozygous for one knock-out allele exhibit postnatal lethality, abnormal lens development, and reduced male fertility. Mice homozygous for a different knock-out allele exhibit abnormal pancreatic and skeletal development, glucose homeostasis, and insulin homeostasis.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
在研小鼠
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Atf4位于小鼠的15号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Atf4基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Atf4-KO小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的全基因组敲除小鼠。Atf4基因位于小鼠15号染色体上，由3个外显子组成，其中ATG起始密码子在2号外显子，TAA终止密码子在3号外显子。该模型构建过程中，赛业生物（Cyagen）选择2号外显子至3号外显子作为目标区域，该区域包含1050个碱基对的编码序列。敲除该区域会导致小鼠Atf4基因功能的丧失。此外，对于携带敲除等位基因的小鼠，纯合子表现出出生后死亡、异常的晶状体发育以及雄性生育力下降的现象；而另一种敲除等位基因的纯合子小鼠则表现出异常的胰腺和骨骼发育、葡萄糖稳态以及胰岛素稳态。由于纯合子敲除等位基因会导致胚胎死亡，赛业生物（Cyagen）强烈建议生成条件性敲除模型。Atf4-KO小鼠的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。Atf4-KO小鼠模型可用于研究Atf4基因在小鼠体内的功能。
基因研究概述
ATF4（Activating Transcription Factor 4）是一种在细胞应激反应中发挥重要作用的转录因子。它属于碱性亮氨酸拉链（bZIP）转录因子家族，能够与DNA上的特定序列结合并调节基因表达。ATF4的激活通常与内质网（ER）应激、缺氧、氧化应激和营养缺乏等细胞应激相关。在应激条件下，真核生物翻译起始因子2α（eIF2α）的磷酸化会导致ATF4的翻译优先进行，从而启动一系列应激反应基因的表达，这些基因对于细胞适应和生存至关重要。
ATF4在多种生物学过程中发挥重要作用。首先，ATF4参与调节细胞的自噬过程。在氨基酸饥饿或内质网应激的情况下，eIF2α的磷酸化会抑制全局翻译，同时优先翻译ATF4，后者作为一种主调节因子，控制着与适应性功能相关的关键基因的转录[2]。ATF4激活自噬基因的表达，有助于细胞在应激条件下进行自我消化和回收利用，从而维持细胞内环境的稳定。
其次，ATF4在调节细胞代谢方面也发挥重要作用。在谷氨酰胺代谢方面，ATF4的激活会诱导DDIT4的表达，进而抑制mTOR的活性，导致自噬的激活[3]。此外，ATF4还可以通过上调SLC7A11的表达来抑制铁依赖性细胞死亡（铁死亡），从而保护细胞免受损伤[1]。SLC7A11是一种胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白，对于谷胱甘肽的合成至关重要，而谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，能够保护细胞免受氧化应激的损伤。
ATF4还与肿瘤的发生和发展密切相关。研究表明，ATF4在正常肝细胞中具有保护作用，它能够抑制铁死亡相关的炎症细胞死亡，从而抑制肝细胞癌的发生[1]。然而，在已经形成的肝细胞癌中，ATF4的表达水平却升高，这可能是因为肿瘤细胞为了适应应激环境而激活了ATF4的表达。此外，ATF4还与p53转录网络共享一些共同的靶基因，这些基因的调控在肿瘤的发生和发展中起着重要作用[4][5]。
除了在肝细胞癌中的作用外，ATF4还与肠道炎症有关。研究表明，ATF4在肠道上皮细胞中表达，并参与调节肠道炎症反应[6]。ATF4的缺失会导致肠道上皮细胞对谷氨酰胺的摄取减少，进而降低抗菌肽的表达，从而促进肠道炎症的发生。此外，ATF4还与肠道微生物群的组成有关，这可能与其调节肠道上皮细胞的代谢和免疫功能有关。
最后，ATF4的翻译调控机制也值得关注。研究表明，ATF4的翻译受到上游开放阅读框（uORFs）和起始密码子选择严格性的调控[8]。此外，eIF3d等蛋白质也能够通过影响ATF4的翻译来调控应激反应[7]。
综上所述，ATF4是一种重要的转录因子，它在细胞应激反应、细胞代谢、肿瘤发生和发展以及肠道炎症等方面发挥重要作用。ATF4的研究不仅有助于深入理解细胞应激反应的分子机制，还为相关疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. He, Feng, Zhang, Peng, Liu, Junlai, Yaden, Benjamin C, Karin, Michael. 2023. ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis. In Journal of hepatology, 79, 362-377. doi:10.1016/j.jhep.2023.03.016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36996941/
2. B'chir, Wafa, Maurin, Anne-Catherine, Carraro, Valérie, Fafournoux, Pierre, Bruhat, Alain. 2013. The eIF2α/ATF4 pathway is essential for stress-induced autophagy gene expression. In Nucleic acids research, 41, 7683-99. doi:10.1093/nar/gkt563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23804767/
3. Han, Shuting, Zhu, Liyuan, Zhu, Yiran, Jin, Hongchuan, Wang, Xian. 2021. Targeting ATF4-dependent pro-survival autophagy to synergize glutaminolysis inhibition. In Theranostics, 11, 8464-8479. doi:10.7150/thno.60028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34373753/
4. Baniulyte, Gabriele, Durham, Serene A, Merchant, Lauren E, Sammons, Morgan A. 2023. Shared Gene Targets of the ATF4 and p53 Transcriptional Networks. In Molecular and cellular biology, 43, 426-449. doi:10.1080/10985549.2023.2229225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37533313/
5. Baniulyte, Gabriele, Durham, Serene A, Merchant, Lauren E, Sammons, Morgan A. 2023. Shared gene targets of the ATF4 and p53 transcriptional networks. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.03.15.532778. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36993734/
6. Hu, Xiaoming, Deng, Jiali, Yu, Tianming, Liu, Zhanju, Guo, Feifan. 2018. ATF4 Deficiency Promotes Intestinal Inflammation in Mice by Reducing Uptake of Glutamine and Expression of Antimicrobial Peptides. In Gastroenterology, 156, 1098-1111. doi:10.1053/j.gastro.2018.11.033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30452920/
7. Mukhopadhyay, Shaoni, Amodeo, Maria E, Lee, Amy S Y. 2023. eIF3d controls the persistent integrated stress response. In Molecular cell, 83, 3303-3313.e6. doi:10.1016/j.molcel.2023.08.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37683648/
8. Dever, Thomas E, Ivanov, Ivaylo P, Hinnebusch, Alan G. 2023. Translational regulation by uORFs and start codon selection stringency. In Genes & development, 37, 474-489. doi:10.1101/gad.350752.123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37433636/
