BRCA1（乳腺癌1基因）是一种肿瘤抑制基因，其蛋白产物在细胞的复制和DNA合成等基本细胞功能中起着重要作用。BRCA1基因的突变或表观遗传失活会导致BRCA1表达减少，从而增加乳腺癌发生的风险[1]。尽管BRCA1在所有细胞中普遍存在，并对于维持基因组完整性至关重要，但BRCA1基因的突变为何会导致乳腺癌和卵巢癌的发生，而不是其他类型的癌症，目前尚不清楚。BRCA1蛋白的功能和调节包括与家族性和散发性乳腺癌相关的角色，以及BRCA1作为乳腺癌预防和治疗的靶点[1]。

BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，它们的突变表型与乳腺癌和卵巢癌的易感性增加有关。BRCA蛋白参与多种关键细胞过程，包括DNA修复和转录调控，以应对DNA损伤。BRCA蛋白对于维持染色体稳定性至关重要，从而保护基因组免受损伤。新数据显示，BRCA蛋白转录调控一些涉及DNA修复、细胞周期和细胞凋亡的基因。BRCA蛋白的功能还与独特的磷酸化事件有关，但磷酸化激活的分子途径在肿瘤抑制活性中的作用程度尚不清楚。BRCA基因突变导致乳腺癌和卵巢癌发生的确切原因尚不清楚，阐明BRCA蛋白的确切分子功能有望提高我们对遗传性和散发性乳腺肿瘤发生机制的理解[2]。

大约5-10%的乳腺癌可归因于遗传易感性。BRCA1和BRCA2基因的突变是目前已知的最佳遗传因素。该研究旨在确定BRCA1和BRCA2基因在早期乳腺癌患者中的单倍型结构和分布。共纳入了70例诊断为早期乳腺癌的患者。使用巢式等位基因特异性PCR方法对21个SNPs（11个位于BRCA1上，10个位于BRCA2上）和BRCA1上的1个二核苷酸缺失进行基因分型。进行连锁不平衡（LD）分析，并根据基因型数据推断单倍型。在BRCA1和BRCA2基因上均观察到两个紧密连锁的LD块。在每个基因上，无变异的单倍型（BRCA1上的TAT-AG和BRCA2上的ATA-AAT）频率超过50%，而衍生单倍型的频率各不相同。BRCA1基因上的变异3'-亚单倍型CGC与5'-亚单倍型GA、AA和GG强连锁。BRCA2基因上常见的变异单倍型是ATA-AGT、ATC-AAT和ATA-AAC。尽管这些衍生单倍型的临床意义尚未确定，但预计其中一些单倍型，尤其是较不常见的亚单倍型，最终将被证明与早期乳腺癌的易感性相关[3]。

BRCA1基因于1994年根据其与女性早期乳腺癌和乳腺癌-卵巢癌综合征的连锁而被鉴定和克隆。尽管BRCA1的遗传突变约占遗传性乳腺癌的40-45%，但这些突变仅占所有乳腺癌的2-3%，因为BRCA1基因在散发性乳腺癌中很少发生突变。然而，BRCA1的表达在散发性癌症中经常降低或缺失，这表明其在乳腺肿瘤发生中发挥着更广泛的作用。自从1994年克隆BRCA1以来，其分子功能一直是研究的热点。这些研究表明，BRCA1具有多种可能有助于其肿瘤抑制活性的功能，包括在细胞周期进程、高度专业的DNA修复过程、DNA损伤响应细胞周期检查点、调节一组特定的转录途径和细胞凋亡中的作用。许多这些功能与不同部分的1,863个氨基酸（aa）BRCA1蛋白的蛋白质-蛋白质相互作用有关。BRCA1在细胞周期进程和DNA损伤响应中的功能似乎受到不同的特定磷酸化事件的调节，但这些磷酸化激活的分子途径仅开始被揭示。此外，BRCA1突变携带者为何发展出特定的肿瘤类型（女性乳腺癌和卵巢癌，以及可能男性的前列腺癌）尚不清楚。阐明BRCA1基因产物的确切分子功能将大大提高我们对遗传性和散发性乳腺肿瘤发生机制的理解[4]。

乳腺癌的发生与BRCA1基因突变（通常位于第11个外显子）有关。它还与指纹纹路有关，其中某些模式与乳腺癌有关。这项研究提出指纹纹路模式与BRCA1基因的单核苷酸多态性之间可能存在关系。在一项定量的横断面研究中，使用墨水方法从70名女性乳腺癌患者和70名年龄匹配的明显健康女性中获得了指纹纹路模式。从每位参与者的静脉血液中取出大约5毫升，从中提取DNA，并在离心后收集的白细胞中收集。DNA被扩增和测序，并将数据与BRCA1基因的野生型模板对齐。使用卡方检验分析指纹纹路模式。使用独立的学生t检验分析指纹纹路模式的平均频率。数据集中p<0.05的差异具有统计学意义。在患者中，luminal B是主要的乳腺癌分子亚型。乳腺癌参与者中主要的指纹纹路模式是环形。六个或更多的环形在乳腺癌女性中频率更高。BRCA1基因变异的主要位置是c.34311、c.34320和c.34321，其中c.34311A>C是最常见的变异。与c.34311A>C相比，六个或更多的环形的百分比频率在健康女性中比乳腺癌女性中更高。该研究首次在加纳报告了BRCA1基因变异和乳腺癌患者的指纹纹路。尽管结果初步且不确定，但它为扩展研究开辟了途径[5]。

BRCA1基因突变主要导致乳腺癌和卵巢癌的风险增加。与BRCA1肿瘤的组织特异性相比，正常的BRCA1基因产物在多种核事件中发挥作用，包括转录、DNA修复和DNA损伤检查点。最近发现的BRCA1与RNA聚合酶II（RNAPII）依赖性转录机制之间的物理和功能性关联可能揭示了BRCA1生物学中一个长期存在的悖论。现在已知真核基因表达是一个连续的过程，其中每个步骤在物理和功能上都与下一个步骤相连。特别是，RNAPII在协调转录与各种前mRNA加工事件和应激反应中起着关键作用。有趣的是，BRCA1优先与RNAPII的进程形式和调节RNAPII活性和在转录延伸过程中移动的蛋白质相互作用。在DNA损伤的响应中，BRCA1从RNAPII解离并定位于DNA损伤位点。我们提出，BRCA1可能通过其在选定的基因位点与转录机制相互作用的关联，协调基因表达的多个步骤，包括转录起始、延伸和前mRNA加工。同一BRCA1相关的转录装置可能作为应激信号的传感器，并促进从转录状态向检查点/DNA修复状态的转变。BRCA1在基因表达中的这种协调作用可能确保某些与乳腺癌和卵巢癌相关的基因成熟转录本的适当数量和质量，以及乳腺和卵巢组织的遗传完整性[6]。

BRCA1基因的种系突变使女性突变携带者面临乳腺癌和卵巢癌的高风险。BRCA1蛋白参与DNA修复的调节。然而，特定肿瘤相关突变如何影响BRCA1的分子功能仍有待进一步阐明。含有BRCA1基因突变的细胞系对于此类功能研究是非常宝贵的工具。到目前为止，HCC1937细胞系是唯一已知的携带BRCA1突变的乳腺癌细胞系。在这项研究中，通过对BRCA1的完整编码序列进行测序，我们从41个人类乳腺癌细胞系中鉴定了三种新的BRCA1突变体。MDA-MB-436细胞系在20号外显子的剪接供体位点上具有5396 + 1G>A突变。SUM149PT细胞系携带2288delT突变，而SUM1315MO2细胞系携带185delAG突变。所有三种突变都伴随着另一个BRCA1等位基因的丢失。185delAG和5396 + 1G>A突变都被归类为致病突变。与野生型细胞系相比，没有BRCA1突变的细胞系表达核BRCA1蛋白，这些突变通过Ab-1和Ab-2抗BRCA1单克隆抗体检测。因此，这三种新的人类BRCA1突变体细胞系似乎是乳腺癌模型的代表，可以进一步揭示BRCA1的功能[7]。

类似于其他类型的癌症，乳腺癌的发展是一个多阶段的过程，包括许多基因的多种突变和表观遗传变化。BRCA1基因的突变被认为是最重要的突变类型之一。表观遗传学目前被认为是致癌的主要关键。先前的研究已经报道了BRCA1在乳腺癌细胞病理生理学中通过启动子甲基化进行的表观遗传沉默。本研究旨在调查BRCA1基因启动子甲基化在周围血细胞中是否与乳腺癌风险相关。在当前研究中，从74例乳腺癌患者和30名健康个体的血细胞中提取DNA样品，并使用甲基化特异性PCR（MSP）检查两组的BRCA1基因启动子甲基化状态。在74名患者中，有2例在BRCA1基因启动子中表现出甲基化；然而，没有健康对照组表现出甲基化状态。在这74名患者中，13例处于早期（I期），其中2名BRCA1基因甲基化患者（15.4%）处于该组（p=0.02）。而34例和27例患者分别处于II期和III期，显示出BRCA1基因甲基化的阴性状态。尽管74名患者中有2例表现出甲基化状态，但健康对照组没有表现出甲基化。因此，没有足够的证据证实BRCA1基因启动子甲基化与乳腺癌风险之间的关联[8]。

乳腺癌和卵巢癌易感基因（BRCA1）是一种肿瘤抑制基因，其突变与年轻女性乳腺癌、卵巢癌和其他恶性肿瘤的发生有关。BRCA1基因产物参与多种生物途径，包括DNA损伤反应、转录控制、细胞生长和细胞凋亡。在具有遗传性乳腺癌和/或卵巢癌的家族中，可以检测到BRCA1基因的失活种系突变。尽管已经广泛研究了BRCA1的基因组学和癌症相关作用，但关于调节BRCA1表达和作用的细胞和循环因子的信息并不多。本文综述了BRCA1作为各种内分泌和代谢轴的重要调节剂的日益突出的作用。实验和临床证据将BRCA1与多种肽类和甾体激素联系起来。此外，综合分析发现胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF1）信号轴与BRCA1之间存在复杂的相互作用。本文讨论了代谢性疾病，包括糖尿病和代谢综合征与BRCA1突变的相关性[9]。

BRCA1基因的突变与超过一半的遗传性乳腺癌病例有关。BRCA1突变携带者的乳腺癌形成通常伴随着野生型等位基因的丢失，这表明BRCA1蛋白可能作为肿瘤抑制因子发挥作用。人类BRCA1基因编码一个由1863个氨基酸组成的核蛋白。尽管有几种证据表明BRCA1蛋白可能在细胞周期调节、DNA修复和其他过程中发挥作用，但BRCA1蛋白的确切功能机制尚不清楚。来自几个实验室的最新证据表明，BRCA1可能通过转录水平调节许多基因的表达，如p21(WAF1/CIP1)、Gadd45、Cyclin B1、DBB2、XPC、14-3-3ó等。这些由BRCA1调节的基因产物直接或间接地参与了细胞周期调节和DNA修复。因此，提出了一个合理的模型，即BRCA1蛋白可能通过其调节基因转录的能力来影响细胞周期和DNA修复[10]。

综上所述，BRCA1基因是一种重要的肿瘤抑制基因，其突变与乳腺癌和卵巢癌的发生密切相关。BRCA1蛋白在细胞周期进程、DNA修复和转录调控等方面发挥着重要作用。BRCA1的突变可能通过多种机制影响其功能，包括蛋白质-蛋白质相互作用、磷酸化事件和表观遗传调控。此外，BRCA1还与内分泌和代谢途径有关，其表达和功能可能受到多种因素的影响。BRCA1的研究有助于深入理解乳腺癌和卵巢癌的发生机制，并为这些癌症的预防和治疗提供新的思路和策略。