Zfp57（Zinc finger protein 57）是一种含有KRAB锌指结构的转录因子，属于KRAB锌指蛋白（KZFPs）家族，该家族是脊椎动物基因组中最大的DNA结合蛋白家族之一。Zfp57在维持DNA甲基化和基因组印记中发挥着重要作用，其通过序列特异性靶向作用，参与调节转录后DNA甲基化记忆的维持，尤其是在基因组印记区域。Zfp57在维持父本来源的DNA甲基化记忆方面至关重要，对于后代的正常发育具有重要意义。

研究表明，Zfp57在维持基因组印记方面发挥着重要作用。在正常和Zfp57突变小鼠胚胎干细胞（ESCs）中进行的RNA-seq和ChIP-seq分析表明，Zfp57的80%以上靶标是转座元件（TEs），但Zfp57并非TEs抑制所必需的。其余靶标位于独特的印记和非印记序列中。尽管Zfp57的缺失会影响印记基因，但大多数独特基因靶标会失去H3K9me3，而对DNA甲基化影响较小，并且很少有基因表达发生改变。与DNA甲基转移酶缺失的ES细胞（TKO）相比，Zfp57突变体表现出基因组范围内H3K9me3丢失的显著相似模式。这些数据定义了H3K9me3是DNA甲基化的次要因素，并提出Zfp57是小鼠ES细胞中主要的，如果不是唯一的，对甲基化敏感的KZFP[1]。

此外，Zfp57在维持印记基因表达方面也发挥着重要作用。研究表明，Zfp57在维持印记控制区（ICRs）的DNA甲基化方面至关重要。在Zfp57突变的NPCs中，所有32个印记基因的等位基因偏性均有所降低，表明ZFP57依赖性甲基化对于在分化过程中维持或获得印记基因表达是必需的。分析表达水平显示，来自非甲基化染色体的印记基因表达普遍上调，而来自甲基化染色体的印记基因表达下调。然而，一些获得双等位基因表达的印记基因的表达水平并未受到影响，这表明存在控制其RNA水平的补偿机制。由于Zfp57突变细胞中的神经分化部分受损，这项研究还表明，印记基因和/或非印记的ZFP57靶基因对于培养的ESCs中正常的神经发生是必需的[2]。

Zfp57的表达也受到遗传变异的调控。研究发现，ZFP57基因在成人外周血细胞和其他组织中以低水平表达，但这一表达水平依赖于MHC区域内的遗传变异。研究确定了ZFP57的一个高度显著的eQTL，涉及基因第一内含子中的单核苷酸多态性（SNPs），这与DNase I高敏位点和CTCF招募的证据共定位。这些数据确定了ZFP57作为MHC疾病关联的候选基因，特别是与癌症和HIV-1相关的假定的调节性变异[3]。

Zfp57在维持基因组印记和调控基因表达方面发挥着重要作用。研究表明，Zfp57是基因组印记的调节因子，通过使用ZFP57突变体在鼠类中进行研究，以及更广泛地讨论KRAB-ZFPs对于靶向维持表观遗传状态的意义。Zfp57在维持印记控制区域（ICRs）的表观遗传状态方面发挥着关键作用，这对于理解表观遗传状态的靶向和维持机制具有重要意义[4]。

此外，Zfp57具有母本和合子功能，对基因组印记具有母本和性别二态性效应。研究表明，Zfp57在维持小鼠胚胎中大多数已知印记区域的基因组印记方面发挥着重要作用，并控制着目标印记基因的等位基因表达。在Zfp57母本-合子突变小鼠胚胎中，由于母本和合子Zfp57的缺失，许多ICRs的DNA甲基化印记丢失。有趣的是，在来自Zfp57纯合子雌性小鼠的Zfp57杂合子小鼠胚胎中，在母本Zfp57缺失的情况下，一些ICRs的DNA甲基化印记部分丢失。这表明母本Zfp57对于维持小鼠胚胎中一小部分印记区域处的DNA甲基化印记至关重要。这种母本Zfp57的效应也适用于等位基因表达切换以及相应印记基因的表达水平。值得注意的是，在Zfp57母本-合子突变胚胎中，Rasgrf1和AK008011印记区域的DNA甲基化印记受到了不同的影响，在雄性突变胚胎中观察到了更显著的DNA甲基化丢失。Zfp57的缺失导致性别特异性差异，在雌性或雄性突变胚胎中，某些印记基因的等位基因表达切换和表达水平发生变化。这些结果表明，Zfp57对小鼠基因组印记具有母本和性别二态性效应[5]。

Zfp57对心脏发育中的NOTCH信号传导也具有调节作用。研究表明，Zfp57突变体表现出多种心脏缺陷，包括房间隔缺损（ASD）、室间隔缺损（VSD）、心肌变薄和心肌 trabeculation 减少。Zfp57母本-合子突变胚胎显示出更严重的表型，并且具有更高的外显率。ZFP57是基因组印记的主要调节因子，因此，在没有ZFP57的胚胎心脏中，DNA甲基化印记丢失。有趣的是，印记DLK1的存在与心脏细胞中NOTCH1的激活相关。这些结果表明，ZFP57可能调节心脏发育中的NOTCH信号传导。事实上，ZFP57的缺失导致胚胎心脏中NOTCH1激活丢失，并且在母本-合子突变中观察到了更严重的丢失。母本和合子Zfp57的功能似乎在NOTCH1激活和心肌细胞分化中发挥着冗余作用。这为母本效应可以影响哺乳动物器官发育提供了一个例子，并将基因组印记与NOTCH信号传导和特定的发育功能联系起来[6]。

Zfp57在维持印记和非印记区域的DNA甲基化印记方面发挥着重要作用。研究表明，Zfp57的合子功能缺失导致部分新生儿死亡，而消除Zfp57的母本和合子功能导致高度外显性的胚胎死亡。在卵母细胞中，Zfp57的缺失导致在Snrpn印记区域无法建立母本甲基化印记。有趣的是，当胚胎中的合子Zfp57存在时，母本来源的Snrpn印记区域会重新获得甲基化印记。这表明可能存在DNA甲基化独立的印记记忆。Zfp57还对于在多个印记区域维持母本和父本甲基化印记是必需的。Zfp57对基因组印记的影响与Zfp57突变体的母本-合子致死性一致[7]。

Zfp57通过维持差异DNA甲基化来控制印记基因的等位基因表达切换。研究表明，在Zfp57突变胚胎中，大多数已知ICRs处的DNA甲基化丢失。此外，ZFP57的缺失导致目标印记基因的等位基因表达丢失。在Zfp57突变胚胎中，ICRs处差异DNA甲基化的丢失导致ZFP57靶基因的等位基因表达切换。具体而言，在Zfp57缺失的情况下，位于与最初甲基化ICR相同染色体上的印记基因等位基因的表达切换，以模仿位于另一染色体上未甲基化ICR的等位基因。与先前的研究一致，ZFP57可以通过影响NOTCH通路中少数调节因子的等位基因表达来调节小鼠胚胎中的NOTCH信号通路。此外，印记DLK1基因在NOTCH通路中起着重要作用，在Zfp57突变胚胎中显著下调。我们的等位基因表达切换模型适用于由母本或父本甲基化ICRs控制的已检查的目标印记基因。我们的结果表明，ZFP57主要通过在ICRs处维持差异DNA甲基化来控制其目标印记基因的印记表达[8]。

Zfp57在乳腺癌细胞增殖中发挥抑制作用。研究表明，ZFP57在乳腺癌中的表达较低，过表达ZFP57可以通过抑制Wnt/β-catenin通路来抑制乳腺癌细胞的增殖。MEST被证实为ZFP57的直接靶基因，MEST可能通过ZFP57保持DNA甲基化而被下调。此外，过表达MEST可以恢复ZFP57的肿瘤抑制作用和Wnt/β-catenin通路失活效应。ZFP57-MEST和Wnt/β-catenin通路轴参与了乳腺癌的发生，这可能代表了一种潜在的乳腺癌诊断生物标志物，并为乳腺癌患者提供了一种新的治疗策略[9]。

Zfp57在体细胞核转移（SCNT）胚胎的早期发育中发挥重要作用。研究表明，与体外受精胚胎相比，克隆胚胎中几个印记基因的印记控制区域显著低甲基化，表明印记基因甲基化丢失。ZFP57的表达能够维持几个印记控制区域的正确甲基化程度，并纠正异常低甲基化。此外，成功获得了过表达ZFP57的牛胎儿成纤维细胞，并将其用作SCNT的供体。结果表明，供体细胞中ZFP57的过表达增加了总细胞和滋养层细胞数量以及内细胞团与总细胞的比例，降低了凋亡率，并显著提高了体外SCNT囊胚的发育，最终实现了与体外受精胚胎相似的甲基化程度。我们得出结论，供体细胞中ZFP57的过表达为增强SCNT提供了有效的方法，ZFP57蛋白在维持印记基因的甲基化方面发挥着关键作用，这在牛的增强SCNT中可能有效[10]。

综上所述，Zfp57在维持DNA甲基化和基因组印记方面发挥着重要作用。Zfp57的缺失会导致印记基因表达的丢失和心脏发育中的NOTCH信号传导异常。此外，Zfp57还参与调控乳腺癌细胞的增殖和SCNT胚胎的早期发育。Zfp57的研究有助于深入理解基因组印记和DNA甲基化的调控机制，为相关疾病的诊断和治疗提供新的思路和策略。