Grp基因编码的蛋白质属于葡萄糖调节蛋白(GRPs)家族,是一类在应激状态下表达的应激反应基因。GRPs包括GRP78和GRP94等,这些蛋白质在正常情况下不是热诱导的,但在细胞葡萄糖饥饿时会过度产生。GRP78和GRP94在脊椎动物中高度保守,它们参与多种生物学过程,包括蛋白质折叠、细胞应激反应和免疫调节等。
GRP基因的表达受到多种因素的调节。例如,胰岛素可以刺激GRP78和GRP94的转录。研究发现,生理浓度的胰岛素可以迅速诱导GRP78的转录,并且这种诱导作用不受葡萄糖的影响。此外,p38-MAPK抑制剂SB202190可以进一步增强胰岛素对GRP78转录的诱导作用。GRP94的转录也需要数小时才能被诱导[2]。
GRP基因在肿瘤发生和免疫微环境中也发挥重要作用。研究发现,在胃癌组织中,坏死性凋亡相关基因(NRGs)的表达发生了改变,其中GRP基因的表达上调。基于NRGs的表达模式,可以将胃癌患者分为高风险和低风险亚组,GRP基因的表达水平可以作为预测胃癌患者预后的生物标志物[1]。GRP基因的高表达与肿瘤微环境中Treg细胞和M2型巨噬细胞的浸润增加有关,表明肿瘤微环境呈现出一种耗竭的免疫表型[1]。
此外,GRP基因的表达还与维生素K依赖性凝血因子缺乏症(VKCFD1)的非出血表型有关。VKCFD1是一种罕见的遗传性出血性疾病,由GGCX基因突变引起。GGCX基因编码的酶催化15种不同的维生素K依赖性(VKD)蛋白质的γ-羧化。GRP基因编码的蛋白质是VKD蛋白质之一,它在调节钙化过程中发挥重要作用。研究发现,GGCX基因突变可以导致VKD蛋白质的γ-羧化发生改变,从而影响VKCFD1患者的表型[4]。
GRP基因的表达还与神经系统的功能有关。研究发现,GRP基因敲除小鼠表现出增强的恐惧记忆,并且这种增强的恐惧记忆与杏仁核中多巴胺能神经元的异常活动有关。此外,GRP基因敲除小鼠的杏仁核中多巴胺相关基因的表达下调,表明GRP基因在调节多巴胺功能方面发挥重要作用[3]。
综上所述,Grp基因编码的蛋白质在多种生物学过程中发挥重要作用,包括蛋白质折叠、细胞应激反应、肿瘤发生、免疫调节和神经系统功能等。GRP基因的表达受到多种因素的调节,并且与多种疾病的发病机制有关。深入研究Grp基因的功能和调控机制,有助于我们更好地理解这些生物学过程和疾病的发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Khan, Muhammad, Lin, Jie, Wang, Baiyao, Yuan, Yawei, Bu, Junguo. 2022. A novel necroptosis-related gene index for predicting prognosis and a cold tumor immune microenvironment in stomach adenocarcinoma. In Frontiers in immunology, 13, 968165. doi:10.3389/fimmu.2022.968165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36389725/
2. Franklin, J Lee, Amsler, Margaret O, Messina, Joseph L. 2021. Regulation of glucose responsive protein (GRP) gene expression by insulin. In Cell stress & chaperones, 27, 27-35. doi:10.1007/s12192-021-01243-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34755306/
3. Morishita, Yoshikazu, Fuentes, Ileana, Gonzalez-Salinas, Sofia, Barker, David J, Shumyatsky, Gleb P. 2024. Dopamine release and dopamine-related gene expression in the amygdala are modulated by the gastrin-releasing peptide in opposite directions during stress-enhanced fear learning and extinction. In Molecular psychiatry, , . doi:10.1038/s41380-024-02843-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39580604/
4. Ghosh, Suvoshree, Oldenburg, Johannes, Czogalla-Nitsche, Katrin J. 2022. The Role of GRP and MGP in the Development of Non-Hemorrhagic VKCFD1 Phenotypes. In International journal of molecular sciences, 23, . doi:10.3390/ijms23020798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35054981/