Id2,也称为Inhibitor of DNA binding 2,是一种重要的转录因子,属于Id蛋白家族。Id蛋白家族成员是一类负性转录因子,能够通过与碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子形成异源二聚体,抑制bHLH蛋白的转录活性,从而影响细胞的增殖和分化。Id2在多种生物学过程中发挥重要作用,包括发育、肿瘤发生、免疫应答和神经发生等。
在发育过程中,Id2参与调节肠道发育。Id2缺失的小鼠会在小肠中形成胃肿瘤和异位鳞状上皮组织,这些肿瘤和组织分别来源于发育过程中在小肠中形成的异位胃细胞和鳞状细胞[1]。Id2还参与调节皮肤细胞的增殖。研究发现,全反式维甲酸(atRA)可以抑制人类皮肤细胞系中Id2的表达,而atRA的这种抗增殖作用与经典Wnt信号通路的内源活性相关[2]。此外,Id2还参与调节破骨细胞的分化。研究发现,RNA结合蛋白Cpeb4可以调节Id2基因的选择性剪接,从而影响破骨细胞的分化[3]。
Id2与肿瘤发生密切相关。研究发现,Id2基因是EWS-ETS融合蛋白在尤因肉瘤家族肿瘤(EFTs)中的新型转录激活靶点。EWS-FLI1和EWS-ERG两种融合蛋白可以激活Id2基因的表达,而Id2的表达上调与EFTs的癌变作用有关[4]。此外,Id2还与自然杀伤/T细胞淋巴瘤(NKTL)的发生有关。研究发现,NKTL患者中TOX2的表达上调,而TOX2的表达受到超级增强子(SE)的驱动。研究发现,TOX2的表达受到RUNX3的调控,而TOX2的下调可以抑制NKTL细胞的肿瘤形成能力[5]。
Id2还参与调节细胞的增殖和分化。研究发现,胰岛素样生长因子1受体(IGF-IR)可以通过激活胰岛素受体底物-1(IRS-1)信号通路,上调Id2基因的表达。Id2的表达上调与抑制细胞分化相关[6]。此外,研究发现,NRF2可以促进Id2基因的表达,而Id2的下调可以减轻血管平滑肌细胞的衰老和血管钙化[7]。
综上所述,Id2是一种重要的转录因子,参与调节多种生物学过程,包括发育、肿瘤发生、免疫应答和神经发生等。Id2的表达和功能受到多种因素的调控,包括信号通路、RNA结合蛋白和表观遗传修饰等。Id2的研究有助于深入理解细胞增殖和分化的调控机制,为肿瘤和神经系统疾病的治疗提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Mori, Kentaro, Tamada, Kota, Kurooka, Hisanori, Takumi, Toru, Yokota, Yoshifumi. 2019. Gene expression profile data of the developing small intestine of Id2-deficient mice. In Data in brief, 24, 103717. doi:10.1016/j.dib.2019.103717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30984807/
2. Memezawa, A, Takada, I, Takeyama, K, Kato, S, Kouzmenko, A P. 2007. Id2 gene-targeted crosstalk between Wnt and retinoid signaling regulates proliferation in human keratinocytes. In Oncogene, 26, 5038-45. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17310985/
3. Arasaki, Yasuhiro, Hayata, Tadayoshi. 2024. The RNA-binding protein Cpeb4 regulates splicing of the Id2 gene in osteoclast differentiation. In Journal of cellular physiology, 239, e31197. doi:10.1002/jcp.31197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38284484/
4. Nishimori, Hiroyuki, Sasaki, Yasushi, Yoshida, Koichi, Nakamura, Yusuke, Tokino, Takashi. . The Id2 gene is a novel target of transcriptional activation by EWS-ETS fusion proteins in Ewing family tumors. In Oncogene, 21, 8302-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12447693/
5. Zhou, Jianbiao, Toh, Sabrina Hui-Min, Tan, Tze King, Sanda, Takaomi, Chng, Wee-Joo. 2023. Super-enhancer-driven TOX2 mediates oncogenesis in Natural Killer/T Cell Lymphoma. In Molecular cancer, 22, 69. doi:10.1186/s12943-023-01767-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37032358/
6. Navarro, M, Valentinis, B, Belletti, B, Reiss, K, Baserga, R. . Regulation of Id2 gene expression by the type 1 IGF receptor and the insulin receptor substrate-1. In Endocrinology, 142, 5149-57. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11713209/
7. Xu, Mulin, Wei, Xiuxian, Wang, Jinli, Zhang, Cuntai, Liu, Yu. 2024. The NRF2/ID2 Axis in Vascular Smooth Muscle Cells: Novel Insights into the Interplay between Vascular Calcification and Aging. In Aging and disease, , . doi:10.14336/AD.2024.0075. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38916733/