Gja1基因编码一种名为连接蛋白43（Cx43）的蛋白，是哺乳动物心脏心室中主要的间隙连接蛋白。间隙连接是细胞间直接连接的结构，允许离子、小分子和代谢物在相邻细胞间快速传递，对于心脏电兴奋的同步传导至关重要。Gja1基因具有一个编码外显子，因此其mRNA无法被剪接。然而，Gja1 mRNA可以在其内部的一个或多个AUG（M）起始密码子上开始翻译，从而产生N端截断的蛋白异构体，这些异构体保留了Cx43 C端的序列。其中最常见的是GJA1-20k，其翻译从mRNA的M213起始，包含一小部分最后的跨膜结构域和完整的C端尾巴，总大小约为20kDa。GJA1-20k在细胞中通常是最丰富的异构体，并在缺血和代谢应激后显著增加[1]。GJA1-20k在维持心脏电生理和代谢应激下的心肌保护中发挥着重要作用。它作为必需的亚基，促进了全长Cx43六聚体半通道的转运到细胞-细胞接触点，从而在相邻细胞之间形成传统的间隙连接，在心肌中有效地传播电兴奋。GJA1-20k缺陷小鼠（通过在Gja1基因中引入M213L替换生成）在出生后2至4周出现心肌细胞间电耦合不良和心律失常性猝死[1]。此外，外源GJA1-20k的表达在心肌中模拟了缺血预适应的效果。GJA1-20k定位于线粒体外膜，并诱导一种不依赖于DRP1的线粒体裂变形式，这在代谢应激下保护ATP的产生并减少活性氧（ROS）的生成，为心肌提供了强大的缺血损伤保护[1]。

Gja1基因的突变与多种疾病相关。例如，Gja1基因的突变导致了一种名为眼齿指发育不良（ODDD）的罕见遗传性疾病，该病特征为颅面、牙齿、眼部和指/趾异常。一个6岁男孩被诊断出患有ODDD，表现为面部发育不良、并指、异常牙齿和比例性身材矮小，伴有生长激素缺乏。通过靶向基因面板测序，发现了一个新的杂合无义突变（c.221A>C，p.H74P）在GJA1基因中[2]。Gja1基因的变异还与突然不明原因夜间死亡综合征（SUNDS）有关。研究发现，在124名SUNDS患者中，有1名患者检测到一个新的纯合突变c.169C>T，导致在编码第57个氨基酸的谷氨酸（Q）后终止蛋白质生产，这很可能会导致Cx43间隙连接通道的表达减少，从而引起心律失常性猝死[3]。

Gja1基因的表达与某些癌症的预后相关。例如，在宫颈癌中，GJA1的表达水平显著低于正常组织。高GJA1表达与角化、激素使用、肿瘤大小和FIGO分期显著相关。Kaplan-Meier生存分析表明，高GJA1表达可能预示着不良预后。多变量分析显示，高GJA1表达是总体生存的独立预测因子。GSEA显示，许多与癌症相关的通路，如p53信号通路和Wnt信号通路，在高GJA1表达组中富集。免疫细胞丰度分析显示，CD8幼稚细胞、DC和中性粒细胞的丰度在高GJA1表达组中显著增加[5]。此外，缺氧的胰腺癌细胞来源的exosomal miR-30b-5p通过抑制GJA1的表达促进肿瘤血管生成。缺氧的PDAC细胞来源的exosomal miR-30b-5p可以转移到HUVEC，导致miR-30b-5p的上调。缺氧的PDAC细胞来源的exosomes可以通过miR-30b-5p介导的GJA1下调来促进管形成和内皮细胞迁移。此外，缺氧的PDAC细胞来源的exosomes增加了体内的新的微血管密度。PDAC患者的外周血血浆和门静脉血浆中的总miR-30b-5p和exosomal miR-30b-5p水平高于健康受试者。此外，外周血血浆中的总miR-30b-5p或exosomal miR-30b-5p水平与门静脉血浆中的水平显著相关[4]。

综上所述，Gja1基因编码的连接蛋白43在心脏电生理、代谢应激保护、以及多种疾病的发生和发展中发挥着重要作用。Gja1基因的突变与眼齿指发育不良、突然不明原因夜间死亡综合征等疾病相关。Gja1基因的表达与宫颈癌的预后相关，并可能影响免疫细胞丰度。缺氧的胰腺癌细胞来源的exosomal miR-30b-5p通过抑制GJA1的表达促进肿瘤血管生成。这些发现为理解Gja1基因在健康和疾病中的作用提供了新的见解，并为开发新的治疗方法提供了潜在的目标。