Pou2af3，也称为POU类结构域、类转录因子3，是一种重要的转录因子。POU结构域是一种高度保守的DNA结合结构域，由两个结构相似的结构域组成，这两个结构域可以分别与DNA的大沟和小沟结合，从而实现对DNA的识别和结合。Pou2af3在多种生物学过程中发挥着重要的作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。

Pou2af3与OCA-T1和OCA-T2蛋白的结合对于tuft细胞谱系的形成至关重要。OCA-T1和OCA-T2是B细胞特异性协同激活因子OCA-B的旁系同源物，三者均编码在一个基因簇中，并包含一个保守的肽段，该肽段可以以二价方式结合到II类POU转录因子和DNA八聚体基序上。研究表明，Pou2af3与OCA-T1或OCA-T2之间的结合对于tuft细胞样小细胞肺癌的形成至关重要。此外，研究人员还产生了OCA-T1缺陷小鼠，这些小鼠虽然存活，但在多个粘膜组织中缺乏tuft细胞。这些发现表明，Pou2af3-OCA-T复合物是tuft细胞身份的主要调节因子，也是tuft细胞样小细胞肺癌的分子脆弱性[1]。

基因融合涉及EWSR1或FUS作为5'伙伴已在多种肉瘤中报道。研究发现，六种肿瘤中存在EWSR1或FUS与Pou2af3基因的融合，这是一种研究较少的、假定的结直肠癌易感基因。这些肿瘤表现出明显的形态学特征，类似于滑膜肉瘤，包括双相外观，细胞形态从梭形到上皮样不等，血管呈鹿角状。RNA测序显示EWSR1/FUS和Pou2af3中存在不同的断裂点，这些断裂点涵盖了该基因的3'部分。在这些病例中，这些肿瘤的行为是侵袭性的，具有局部扩散和/或远处转移。尽管需要进一步的研究来证实我们发现的生物学意义，但Pou2af3与EWSR1或FUS的融合可能定义了一种新型的Pou2af3重排肉瘤，具有侵袭性、恶性行为[2]。

EWSR1::Pou2af3（COLCA2）肉瘤是一组最近被识别的未分化圆形/梭形细胞肿瘤，其好发于头颈部。研究人员报告了8例病例，涉及5名男性和3名女性（年龄范围，37-74岁；中位数，60岁）。肿瘤涉及头/颈（4例），以及大腿、胸壁、腓骨和肺各1例。7名患者接受了多模式治疗；1名患者仅接受了手术治疗。临床随访（8名患者；范围，4-122个月；中位数，32个月）显示，5名患者出现转移（常为多灶性，潜伏期范围为7至119个月），其中3名患者还出现局部复发。中位局部无复发和无转移生存率分别为24个月和29个月。在8名患者中，1人死于不明原因，4人带转移性疾病存活，1人带不可切除的局部疾病存活，2人无病存活。肿瘤由两个形态学亚组组成：（1）相对良性的肿瘤，由纺锤形到星状细胞组成，细胞密度和纤维粘液样间质不等（2例）；（2）由“神经内分泌样”圆形细胞巢组成，周围是梭形细胞（6例）。第二组中的个别病例显示出腺体、成骨或横纹肌母细胞分化。免疫组化结果包括CD56（4/4例），GFAP（5/8），SATB2（4/6），角蛋白（AE1/AE3）（5/8），S100蛋白（4/7）。RNA测序在所有病例中均检测到EWSR1::Pou2af3基因融合。5例病例通过荧光原位杂交证实了EWSR1基因重排。这些发现证实了EWSR1::Pou2af3肉瘤的头/颈好发性和侵袭性临床行为，并将这些罕见病变的形态学范围扩大到包括相对良性的梭形细胞肿瘤和分化不同的肿瘤[3]。

软组织和骨肿瘤代表了一组异质性的肿瘤，包括100多种组织学亚型。在这些肿瘤中，识别基因异常对于准确诊断越来越重要。尽管基因突变通常通过二代测序检测到，但结构变异（SVs）和拷贝数改变（CNAs）的识别仍然具有挑战性，需要各种细胞遗传学技术，包括核型分析、荧光原位杂交和阵列，每种技术都有重要的局限性。光学基因组图谱（OGM）是一种基于非测序的技术，用于高分辨率检测SVs和CNAs，应用于一组回顾性诊断软组织和骨肿瘤样本。在53例病例中，38例样本制备成功，其中非脂肪性软组织肿瘤的成功率最高（27/27例，89%）。在35例携带诊断性SV或CNA的病例中，OGM识别出异常（91%），包括在圆形细胞肉瘤中检测到Pou2af3::EWSR1融合，以及在粘液炎性纤维母细胞肉瘤中检测到转位t(1;5)(p22;p15)。有趣的是，OGM揭示了各种异常背后的基因组复杂性。在5个样本中，OGM表明，重排链产生了诊断性融合，其中3个涉及染色质复合体。此外，在9个样本中，染色质碎裂是巨型标记/环/双分钟染色体的形成的原因。最后，与标准护理细胞遗传学相比，OGM揭示了额外的异常，需要进一步研究其潜在的临床意义[4]。

常见的遗传变异位于11q23.1，与结直肠癌（CRC）风险相关，对Pou2af2、COLCA1和Pou2af3基因具有局部的表达数量性状位点（cis-eQTL）效应。然而，复杂的连锁不平衡和相关的表达阻碍了对遗传变异如何赋予潜在CRC风险的阐明机制。研究人员采用跨学科的方法来了解11q23.1位点变异如何赋予CRC风险。他们使用RNA测序、单细胞RNA测序、染色质免疫沉淀测序和单细胞ATAC测序数据来识别、优先排序和表征贡献于CRC风险的基因。他们进一步使用小鼠模型验证这些发现，并在人类结肠粘膜中显示出平行效应。他们确定了rs3087967为11q23.1的主要eQTL变异，与CRC风险共定位。此外，rs3087967影响21个远端基因的表达，因此作为一组高度富集tuft细胞标记的基因集的转-eQTL中心。表观基因组分析表明，Pou2af2通过Pou2f3相关的基因组调节控制tuft细胞特异性转基因。免疫荧光证实，rs3087967风险基因型（T）与人类结肠中的tuft细胞缺乏相关。CRISPR介导的11q23.1风险位点基因在小鼠生殖系中的删除加剧了ApcMin/+小鼠表型在Pou2af2表达被消除时的表型。他们证明，rs3087967基因型控制了一系列基因，通过Pou2af2的失调。Pou2af2是tuft细胞的主要转录激活因子，在小鼠模型中具有肿瘤抑制作用。因此，他们暗示tuft细胞在大肠上皮中具有关键的肿瘤保护作用[5]。

综上所述，Pou2af3是一种重要的转录因子，参与调控多种生物学过程，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。Pou2af3与OCA-T1和OCA-T2蛋白的结合对于tuft细胞谱系的形成至关重要，也是tuft细胞样小细胞肺癌的分子脆弱性。Pou2af3与EWSR1或FUS的融合可能定义了一种新型的Pou2af3重排肉瘤，具有侵袭性、恶性行为。Pou2af3在EWSR1::Pou2af3（COLCA2）肉瘤中发挥重要作用，这些肿瘤好发于头颈部，具有侵袭性临床行为。光学基因组图谱（OGM）技术可以用于高分辨率检测Pou2af3相关的基因融合。常见的遗传变异位于11q23.1，与结直肠癌（CRC）风险相关，通过Pou2af2的失调影响CRC风险。这些发现有助于深入理解Pou2af3的生物学功能和在疾病发生中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。